单端孢霉烯族毒素抑制动物生长作用的研究进度.docVIP

单端孢霉烯族毒素抑制动物生长作用的研究进度 　 　　单端孢霉烯族毒素是由多种镰刀菌属真菌，如禾谷镰刀菌、雪腐镰刀菌、梨孢镰刀菌及拟枝孢镰刀菌产生的一类具有倍半萜结构的次级代谢物。该类化合物基本结构相同，都有一个12，13环氧基团。根据其侧链结构不同，被分为4类。A 类单端孢霉烯族毒素如T-2毒素，HT-2毒素，在C-8位上不含羰基结构;B 类如脱氧雪腐镰刀菌烯醇(deoxynivalenol，DON)，雪腐镰刀烯醇(nivalenol，NIV)，在C-8位上含有羰基结构;C类如扁虫菌素，在C-7和C-8或者C-8和C-9位上含有另外1个环氧基团;D类如黑葡萄穗霉毒素，在C-4和C-15位上含有1个大环结构。 　　目前，单端孢霉烯族毒素对饲料的污染多有报道。2008年对我国11个省份1　013份样品(包括玉米、小麦、麦麸、豆粕、菜棉籽粕、鱼粉、仔猪和家禽配合料)进行检测，T-2毒素检出率为96.05%，部分省市(福建、江西、河南、四川)饲料样品的毒素检出率达到了100%。2008年欧洲和北亚的玉米和小麦中DON检出率分别为68%和77%。同时，此报道还显示，全球(包括亚洲、美洲、大洋洲)玉米和小麦中DON检出率逐年上升。DON在390份来自北美和322份来自南美的玉米样品中检出率分别为79%和17%。以色列青贮饲料中T-2 毒素和DON检出率分别为87.8%和70.7%。由此可见，该类毒素在我国乃至全世界的污染情况非常严重，对动物的健康危害巨大，而抑制动物生长是其重要毒性作用之一。T-2毒素可以引起猪拒食，体重下降，导致口腔病变，并引起母猪繁殖障碍;也可以引起奶牛拒食，产奶量下降，胃肠道出血，甚至死亡。猪DON慢性中毒主要表现为厌食，体重下降，营养效率降低，肝脏肿大等。单端孢霉烯族毒素对动物生长的抑制作用，给畜牧业的发展带来了巨大的挑战。本文总结了该类毒素对动物生长激素的抑制作用和机制，为开发高效、安全的新型拮抗剂奠定基础，并为深入揭示单端孢霉烯族毒素毒抑制生长的作用机制提供参考。 　　1　生长激素简介 　　1.1　生长激素生长激素(growth　hormone，GH)是一种由脑垂体前叶嗜酸性细胞分泌的蛋白质激素[9]，通过血液运输至靶组织，对动物组织细胞的生长和物质代谢具有极其广泛的作用。从20世纪初期生长激素发现至今，许多物种的生长激素已被测序。生长激素是一种单链蛋白质，由186个～191个氨基酸组成，其分子结构中有两个二硫键，一个连接53与165处半胱氨酸残基，另一个连接182与189处半胱氨酸残基，这两个二硫键使得分子形成两个环。半胱氨酸和二硫键是GH 维持其生物活性的重要结构。 　　1.2　生长激素发挥作用的信号通路生长激素与靶细胞的生长激素受体(growthhormone　receptor，GHR)结合，激活下游信号通路，从而发挥生物学功能。JAK2-STAT5途径是GH改善代谢功能、机体生长和启动胰岛素样生长因子1(insulin　like　growth　factor　1，IGF-1)基因转录的核心通路。GH 与GHR结合，使GHR发生二聚化并激活，活化的GHR进一步激活与每个GHR偶联的“两面神激酶”2(janus　kinase，JAK2)，并使JAK2上的酪氨酸残基发生自磷酸化，JAK2逐渐磷酸化GHR上的酪氨酸残基。这些酪氨酸残基为许多信号转导蛋白提供了结合位点，其中最主要的信号转导蛋白是含有Src同源结构域2(即SH2结构域)的信号传导子及转录激活子分子(signal　transducerand　activator　of　transcription，STAT)。STATs能够与DNA结合，并能偶联酪氨酸磷酸化信号通路，是具有转录调控作用的蛋白家族。在已发现的7种STAT 中，STAT5 是JAK2 活化的调节剂。STAT5磷酸化后，会形成同源或异源二聚体，转运到细胞核中，并直接与STAT靶基因启动子上的效应元件相结合。JAK-STAT信号通路缺陷会导致机体生长迟缓[11]。此外，JAK2被激活后，也可通过JAK2-PI3K-PKC-ERK1/2或JAK2-JNK 这两条丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen　activated　protein　kinase，MAPK)通路进行生长激素信号的传递。 　　2　单端孢霉烯族毒素对生长激素的影响有报道证明，单端孢霉烯族毒素毒性作用的靶标是核糖体和内质网。其中，核糖体60S亚基是单端孢霉烯族毒素的主要毒性靶标。单端孢霉烯族毒素通过抑制生长激素蛋白质的合成、折叠及胞内转运，降低机体蛋白质水平，从而抑制动物的生长。 　　2.1　单端孢霉烯族毒素影响生长激素蛋白质的合成 　　真核翻译起始因子2alpha; 激酶2 (eukaryotictr