关于健康志愿者单次和多次口服美敏伪麻缓释胶囊的药动学研究.docVIP

关于健康志愿者单次和多次口服美敏伪麻缓释胶囊的药动学研究 　　盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏和氢溴酸右美沙芬均被收录入我国第一批非处方药目录中。盐酸伪麻黄碱为 alpha; 受体激动剂，可以减轻鼻塞，能够缓解普通感冒和流感引起的鼻部症状，临床资料表明其缓解普通感冒鼻部症状的疗效优于安慰剂。马来酸氯苯那敏为 H1 受体阻滞剂，能够缓解因抗原抗体反应引起组织胺释放导致的临床症状，如过敏或感冒引起的流涕、眼痒、流泪、打喷嚏等。氢溴酸右美沙芬是一种镇咳药，能直接作用于延髓咳嗽中枢，缓解干咳。由这 3种成分组成的美尔伪麻复方制剂主要用于缓解由感冒或过敏引起的上呼吸道症状，如鼻塞、流涕、打喷嚏及咳嗽。目前，国家食品药品监督管理总局已批准美尔伪麻溶液和美敏伪麻咀嚼片上市销售，它们的活性成分均为盐酸伪麻黄碱、马来酸氯苯那敏和氢溴酸右美沙芬，且均为普通释放制剂。美敏伪麻缓释胶囊为含有速释小丸和能在一定时间内发挥作用的缓释小丸，故其有效浓度可维持 12 h，减少了服药次数，提高了用药安全性。伪麻黄碱、氯苯那敏和右美沙芬各自单体或与其他药物组成的复方在健康人体内的药动学研究均有报道。本实验研究了美敏伪麻缓释胶囊在健康人群单、多次给药的药动学特征，希望为美敏伪麻缓释胶囊上市以及临床用药提供支持。 　　1 材料 　　1.1 仪器 LC-MS/MS 系统由日本岛津 LC-20A 液相系统及美国AB公司配备电喷雾离子源的API 4000三重串联四极杆质谱组成。Milli Q纯水机(Millipore，Bedford，MSA)，Corning 320 pH 计，Mettler AX150型分析天平。 　　1.2 药品与试剂 美敏伪麻缓释胶囊由中美天津史克制药有限公司提供，每粒含盐酸伪麻黄碱 90 mg、马来酸氯苯那敏 4 mg、氢溴酸右美沙芬 30 mg，批号PCM050301。盐酸伪麻黄碱(质量分数为 99.8%)、马来酸氯苯那敏(质量分数为 99.7%)、氢溴酸右美沙芬(质量分数为 95.0%)、酒石酸右啡烷(质量分数gt;99%)对照品均由中美天津史克制药有限公司提供。内标苯丙醇胺购自 Sigma 公司。甲醇、乙腈均为 HPLC 级，由 Fisher提供，醋酸乙酯为分析纯，购自北京化学试剂公司，乙酸铵、氢氧化钠购自北京益利精细化学品有限公司，去离子水由 Milli Q纯化系统制备。空白血浆由受试者捐献。 　　2 方法与结果 　　2.1 试验对象 　　21 名健康男性受试者顺利完成本研究，其中年龄为(32.3plusmn;2.57)岁，体质量为(59.9plusmn;4.90)kg，身高为(1.66plusmn;0.05)m，体质量指数为(21.9plusmn;1.50)。所有受试者经生命体征、心电图及各项实验室检查无异常或不具有临床意义的异常，无中枢神经系统、心血管系统、肾脏、肝脏、消化道、呼吸系统、代谢及骨骼肌肉系统的明确病史。AIDS 和肝炎病毒感染者、药物滥用者、最近 3 个月内献血或作为受试者被采样者，以及嗜烟、嗜酒者和试验前两周内曾服用过各种药物者均在筛选中排除。本研究通过北京协和医院伦理委员会的批准，试验前受试者均先签署知情同意书。 　　2.2 给药方法与样本采集 22 例受试者在第 1 天单次服用美敏伪麻缓释胶囊 1 粒，于第 1 天的服药前(0 h)和服药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、12、13.5、16、24、28、30、34、36、37.5、48、52、58、60、61.5、62、72 h 从前臂静脉采血 3 mL，用于获取受试者单次给药的药动学信息。在第 4～8 天口服美敏伪麻缓释胶囊，1 粒/次，2 次/d，分别于给药前从受试者前臂静脉采血 3 mL。在第 9 天早晨口服 1粒美敏伪麻缓释胶囊，于第 9 天给药前(0 h)和给药后 0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、12、13.5、16、24、28、30、34、36 h 从前臂静脉采血 3 mL，用于获取受试者多次给药达稳时的药动学信息。所有血样在取样 30 min 内，在 4 ℃，4 000 r/min 条件下离心分离15 min，离心后的血浆在minus;20 ℃条件下保存，待测。 受试者于每个周期试验前 1 天晚上入住 I 期病房，需禁食 10 h 以上，试验第 1 天早上按照试验方案口服美敏伪麻缓释胶囊，200 mL 温开水送服，不能咀嚼或碾碎。服药后医生或护士将检查受试者口腔以确保药物咽下。除服药用的温