第19章 生物技术药制剂幻灯片.pptVIP

据统计，2000年9月~2004年9月，我国共有108个批准文号的生物制品进行了补充申请，但涉及的主要品种都是重组人干扰素、重组人红细胞生成素、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人白细胞介素、重组人生长激素等仅有的几种。申报新药临床研究的有175个，涉及的主要品种只有以下几个：流行性感冒病毒裂解疫苗、重组人干扰素β１ｂ。拿到申请新药证书及生产批件的有230个批准文号，但包含的主要品种只有人神经生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组人白介素-11、重组人白细胞介素-2和重组人肿瘤坏死因子-ＮＣ等几种。可见，目前我国生物制药技术申报貌似“活跃”，实际上都是在围绕仅有的几个老品种进行改进或改制，完全创新技术很少。 生物技术制药工业发展动态 由于缺乏自主知识产权，受技术条件等各种因素影响，我国生物技术市场交易也不活跃，但由于生物技术新药研发的技术要求较高、研发经费较高，所以，单项生物技术新药的技术转让价格相对较高。 据中国医药科技成果转化中心主任芮国忠介绍，国内一个生物新药临床批件的技术转让价格大约为1200万~2000万元人民币，新药证书的转让价格大约为2500万~5000万元人民币。而欧美一个生物制品在中国的专利许可价格一般为500万~600万美元之间。 生物技术制药工业发展动态 到2004年初为止，全球研制中的生物技术药物共有2200多种，进入临床试验的1700余种，临床二／三期或三期300多种，已投放市场的约140种，预计5年内投放市场的药物200种以上。以上2200多种药物中，80％与免疫学相关，50％与肿瘤相关。相比之下，截至目前，我国只有20个生物技术药品投入市场，10余种生物技术新药正处于临床试验阶段，另有40多种基因工程药物处于研发阶段。与发达国家相比，我国生物技术实验室技术差距不大，但在产业化方面与世界的差距正在逐渐加大：当世界有20多种畅销生物药时，我国能生产10种；而现在世界上有140多种时，我国却只能生产20多种 。 生物技术制药工业发展动态 多肽及蛋白质类药物 蛋白质的结构及理化性质 蛋白质的组成和一般结构 蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构： 一级结构为初级结构，指蛋白质多肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键位置。 二、三、四级结构为高级结构或空间结构，高级结构和二硫键与蛋白质的生物活性有重要关系。 蛋白质的高级结构 蛋白质的高级结构包括二级，三级与四级结构 二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的折叠方式，即肽链主链有规律的空间排布，一般有α-螺旋（α-helix）结构与β-折叠（ β- sheet）形式。 三级结构是指一条螺旋肽链，即已折叠的肽链在分子中的空间构型，即分子中的三维空间排列或组合的方式，系一条多肽链中所有原子的空间排部。 四级结构是指具有三级结构的蛋白质的各亚基聚合而成的大分子蛋白质。 蛋白质的理化性质 蛋白质的一般理化性质： 旋光性 紫外吸收 蛋白质两性本质与电学性质 蛋白质的不稳定性 由于共价键引起的不稳定性 蛋白质的水解 蛋白质的氧化 外消旋作用 二硫键断裂及交换 由于非共价键引起的不稳定性 引起蛋白质不可逆失活作用的主要类型即聚集（aggregation)，宏观沉淀，和表面吸附与蛋白质变性，这些都是由于与空间构象有关的非共价键引起。 非共价的静电力，氢键，疏水键的相互作用以及蛋白质的水化，可以因温度与pH而发生改变 （三）蛋白质类药物的评价方法1、液相色谱法2、光谱法3、电泳4、生物活性测定与免疫测定 评价蛋白质纯度和稳定性 了解蛋白质的量,构象和聚集倾向 分离混和的蛋白质 蛋白质类药物的处方工艺： 溶液性注射剂 冻干粉注射剂 蛋白质类药物制剂的处方与工艺 液体剂型中蛋白质类药物的稳定化 1、缓冲液 2、表面活性剂 3、糖和多元醇 4、盐类 5、聚乙二醇 6、大分子化合物 在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂时，往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺解决这类制剂的稳定性问题，这两种工艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶液中常见的分解作用。 固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考虑两个问题： 一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物在干燥状态下的长期稳定性。 二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数的影响，如最高与最低干燥温度，干燥时间，冷冻干燥产品的外观等。 (一)冷冻干燥蛋白质药物制剂 喷雾干燥的特点是所得产品可以控制颗粒大小与形状，生产出流动性很好的球状颗粒。此项工艺对制备蛋白质类药物的控释制剂特别是发展新的给药系统是很有用的。 在喷雾干燥过程中也可加入稳定剂。 喷雾干燥的缺点是操作过程中损失大，特别是小规模生产，水分含量高。 （二）喷雾干燥蛋白质药物制剂 一、新型注射（