药物化学作业-南工大.docVIP

醛固酮抑制剂在心血管疾病中的作用 一、醛固酮以及RAAS作用 醛固酮（下图结构）是由肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌的一种盐皮质激素，主要作用于肾脏远曲小管和肾皮质集合管、增加对钠离子的重吸收和促进钾离子的排泄，也作用于髓质集合管、促进氢离子的排泄和酸化尿液，是RAAS（如图所示）的重要生物活性物质之一。 慢性心力衰竭发生时，RAAS被激活，循环和心脏局部的醛固酮合成与释放均增加，直接影响心脏和血管结构功能，主要表现为促进心肌肥大和纤维化、降低心室顺应性、诱导左心室重构、降低血浆钾和镁水平以及诱发心律失常。此外，血浆醛固酮水平与大动脉顺应性 呈显著负相关关系，分析可能与醛固酮导致血管纤维化、损伤压力感受器、影响一氧化氮合成酶合成和损伤内皮功能有关 二、醛固酮拮抗剂作用机制 醛固酮拮抗剂是通过竞争性地抑制醛固酮与其受体结合而产生拮抗醛固酮作用的。醛固酮拮抗剂最早是作为保钾利尿剂用于临床的，后来的研究发现醛固酮拮抗剂能对心血管系统产生多种作用 ：①减轻心肌纤维化。这是醛固酮拮抗剂对心脏的主要保护作用。醛固酮拮抗剂能显著抑制胶原合成，从而减轻心肌纤维化、改善心肌重构，且此作用明显优于ACE抑制剂和ARB预防心源性猝死的发生。低镁血症可促发冠状动脉收缩而导致心肌缺血，同时与低钾血症一起导致室性心律失常、甚至猝死。醛固酮拮抗剂能提高血清中钾和镁的浓度，故可预防猝死。③纠正“醛固酮逃逸”现象。慢性心力衰竭患者短期使用ACE抑制剂可降低醛固酮水平，但长期使用对醛固酮的抑制作用较弱，此即“醛固酮逃逸”现象。该现象的产生可能与多种因素有关，包括非ACE途径生成的AngⅡ增加以及醛固酮合成的其他刺激因子如促肾上腺皮质激素、心钠素和高钾血症的作用增强等。④降低血压。顽固性高血压患者在使用其他多种药物治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂可进一步降低血压，尤其适用于原发性醛固酮增多症患者。 与醛固酮拮抗剂有关的药物 螺内酯 一种低效HYPERLINK /view/1484883.htm利尿剂，其结构与醛固酮相似，为醛固酮的HYPERLINK /view/2030848.htm竞争性抑制剂。作用于远曲小管和集合管，阻断Na+-K+和Na+-H+交换，结果Na+、C1－和水排泄增多，K+、Mg2+和H+排泄减少，对Ca2+和P3－的作用不定。由于本药仅作用于远曲小管和集合管，对HYPERLINK /view/244923.htm肾小管其他各段无作用，故利尿作用较弱。另外，本药对肾小管以外的醛固酮靶器官也有作用。 主要成分：螺内酯 化学名称：17β-羟基-3-氧-7α-（乙酰硫基）-17α 螺内酯胶囊 -孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯。 分子式：C24H32O4S 分子量：416.57 性状：本品为白色片；有轻微硫醇臭，在HYPERLINK /view/27713.htm氯仿中极易溶解，在苯或醋酸乙酯中易溶，在HYPERLINK /view/3010.htm乙醇中溶解，在水中不溶。本品的熔点为203～209℃，熔融时同时分解。 螺内酯口服吸收较好，生物利用度大于90%，HYPERLINK /view/570890.htm血浆蛋白结合率在90%以上，进入体内后80%由HYPERLINK /view/38463.htm肝脏迅速代谢为有活性的HYPERLINK /view/202598.htm坎利酮(canrenone)，口服1 日左右起效， 2－3日达高峰。停药后作用仍可维持2－3日。依服药方式不同HYPERLINK /view/14279.htm半衰期有所差异，每日服药 1～2 次时平均19 小时(13～24 小时), 每日服药4 次时缩短为12.5 小时(9～16 小 时)。无活性代谢产物从HYPERLINK /view/66040.htm肾脏和胆道排泄，约有10%以原形从肾脏排泄。 HYPERLINK /view/2890178.htm?fr=aladdin#3依普利酮 是一种新型选择性醛固酮受体拮抗剂。英文名：Eplerenone。CAS号：107724-20-9。分子式 ： C24H30O6。分子量：414.4914 性状：白色或类白色结晶性粉末，无味。密度：1.313g/cm3。沸点：597.933°C at 760 mmHg。闪点：259.474°C。蒸汽压：0mmHg at 25°C。功能与主治：治疗高血压和其他心血管疾病的新型药物。用于治疗高血压。 药理作用 EPL是选择性醛固酮受体拮抗药，它只作用于盐皮质激素受体，而不作用于雄激素和孕酮受体。EPL治疗1期和2期的高血压患者，有效率和降低收缩压与舒张压的幅度与依那普利相似。对血管紧张素转换酶抑制药和血管紧张素Ⅱ受体抑制药作用不佳的低肾素水平的原发性高血压