白血病分子生物学__培训课件.pptVIP

TAL1基因重排 TAL1异常仅见于T-ALL，尚未见于B-ALL，AML和T细胞NHL，是儿童T-ALL中最常见非随机遗传缺陷，是监测大多数T-ALL的侯选基因 伴TAL1异常的患者血象表现为高白细胞计数，高血红蛋白含量，免疫表型为CD2+/CD10– 尽管在治疗反应上，有TAL1重排患者和无TAL1重排患者无显著差异，但伴TAL1重排患者4年无事件生存率（EFS）高于不伴TAL1重排的患者，分别为59±11%和44±7%，提示伴TAL1重排患者预后较好 HOX11基因异常表达 t(10;14)(q24;q11) ，t(7;10)(q34;q24) 7%的T-ALL 易位使HOX11基因受控于TCRδ和TCRβ基因调控序列，导致其异常表达 另有部分HOX11高表达患者核型正常 伴有此种异常的患者对联合化疗反应好，预后也较其他T-ALL患者要好，完全缓解率为100%，平均无病生存期为46个月，3年无病生存率为75% HOX11L2基因异常表达 t(5;14)(q35;q32) 20%的儿童T-ALL 易位使HOX11L2基因处于CTIP2调控元件的控制下，而CTIP2基因在T淋巴细胞分化时高度表达 在随访患者中检测到高水平HOX11L2说明白血病细胞的存在，强烈预示复发，而完全缓解患者HOX11L2表达水平迅速降低，并维持在一个低水平。可见HOX11L2的表达水平可作为MRD检测的标志 NOTCH1基因突变 NOTCH1信号对CLP(common lymphoid progenitors)向T细胞定向以及前T细胞受体复合物组装是必须的 35-50% T-ALL患者存在此基因突变 伴NOTCH1基因突变的成年T-ALL患者预后较差 NOTCH1基因突变 NOTCH1基因结构 NOTCH1基因突变 生存曲线 BCR-ABL t(9;22)(q34;q11) 90% CML患者 BCR-ABL融合蛋白（p210）的酪氨酸蛋白激酶活性较正常ABL高，可能是BCR对ABL激酶活性调节区的作用所致 由于5%CML患者为隐匿性Ph染色体，因此无Ph染色体CML患者还需使用更灵敏的分子检测手段如FISH或RT-PCR检测BCR-ABL融合基因 RT-PCR还能区分e1-a2和b2-a2/b3-a2二种BCR-ABL转录本，从而区分ALL患者与CML急淋变患者，进而分别对两种不同患者采用不同的治疗方案 BCR-ABL 巢式RT-PCR检测BCR-ABL融合基因用于CML移植患者移植后MRD监测。可在患者血液学复发前的6~24个月骨髓检测就呈阳性。 RQ-PCR还能动态观察患者治疗后BCR-ABL转录本水平变化情况，反映疗效。 b3a2+ b2a2+ 阴性 GATA2基因突变 调控早期造血干细胞增殖分化的转录因子，维持造血干祖细胞的增殖和自我更新能力 CML急变患者中新发现GATA2基因突变， 而CML慢性期、加速期，AML（M1-M7），MDS，ALL，CLL，淋巴瘤和骨髓瘤患者，以及正常对照均未发现该突变，可见GATA2基因突变仅与CML急变相关，是CML疾病进展过程中的获得性突变。总发生率为12.5%（5/40），且均造成CML急粒单变 GATA2基因突变与CML患者疾病进展和预后的关系有待进一步阐明 JAK2基因突变 Janus kinase 2 此基因突变主要见于MPD和MDS，另可存在于部分AML尤M2 突变为V617F 突变去除了JAK2 JH2负性调控，导致该基因的持续活化，赋予细胞增殖存活优势 JAK2可成为靶向治疗的靶点 MDS相关基因异常 Delta样(Dlk)基因编码Dlk蛋白在MDS明显增高者55%，而AML仅10%，可能是MDS特异性基因，但作为诊断MDS的标志基因尚待进一步确定 MDS相关基因异常 RAS 此原癌基因超家族编码鸟苷三磷酸水解酶(GTPase)调节细胞生长相关信号 ras癌基因的活化，尤其是N-ras的激活可在约35%的MDS患者中发生 FMS 为集落刺激因子1，控制单核-巨噬细胞生长、分化及功能 fms基因的突变可在16%的MDS患者中发现 ras和fms突变主要见于粒-单细胞分化的疾病，即MDS中的CMML，患者生存期短，转AML多 MDS相关基因异常 p53 在MDS时，p53突变较少见(5%)，但在较为进展的病例中可高达15% p53突变意味着化疗耐药和生存期缩短，因而是一种有意义的预后指标 FLT3 10%MDS有FLT3点突变，加快进展为AML，但FLT3-ITD少见 AML1(RUNX1) 为MDS较常见的点突变，发生率25%，导致核心结合因子(CBF)亚单位正常功能缺失，易转化AML Ig/TCR基因重排 Ig/TCR基因重排检测，