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再谈颅脑创伤与肾上腺皮质功能 　　1960年用皮质类固醇成功地治疗了脑肿瘤所致的脑水肿后，逐渐被应用于严重颅脑外伤治疗，在世界上已沿用40余年。1997年，BMJ的一项系统性评价研究结果认为皮质类固醇药物可使脑外伤患者的死亡危险降低1%～2%[1]。但2004年10月Lancet发表的一项多中心国际性协作试验（CRASH），其对10 008例成年脑外伤患者进行临床研究，伤后第1小时使用甲泼尼龙2 g负荷量静脉滴注，随后48 h内04 g/h静脉输注，结果表明，皮质激素治疗脑损伤可使患者在脑外伤后2周内的死亡危险增加近32%，相关风险度（relative risk，RR）是118 （95% CI 109～1270）[2]。研究者认为，伤后2周内应用甲泼尼龙，未能降低脑外伤患者的病死率，该组患者死亡危险增加的原因尚不清楚，但与感染和消化道出血没有相关性。该研究的发表动摇了激素在严重颅脑外伤治疗中的地位。但对该研究结论的质疑自文献发表开始一直存在。Douglas[3]认为CRASH实验，伤后应用超高剂量的皮质激素可能导致高血糖，而高血糖本身与脑外伤患者病死率的增高相关。2005年，Kasperlik-Zaluska 等[4]在Lancet发表评论认为，短期超大剂量激素的应用，抑制了下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary- adrenal axis，HPA axis）功能，这种抑制可以持续数周。脑损伤患者本身存在HPA轴的功能不全，而脑损伤患者的神经营养因子的表达，需要皮质激素类物质的调节。使用常规剂量激素替代有助于病死率的下降。就目前来看，虽然临床应用不再把皮质类固醇作为治疗脑外伤患者的常规药物，但危重患者有较高的继发HPA轴抑制，并发生相关的肾上腺功能不全（adrenal insuffenciency，AI）的可能。美国和欧洲危重症学会已于2008年联合发布指南[5]，推荐对危重患者进行AI评估，并对相应患者进行皮质激素替代治疗，推荐使用小剂量的氢化可的松和甲泼尼龙，不推荐使用地塞米松。 　　近年，随着脑外伤病理生理学研究的深入，大量研究发现脑外伤后患者神经内分泌功能异常广泛存在，并与最终预后密切相关[6]。脑外伤患者有较高的AI发生率[7]，脑外伤后的严重应激状态影响及颅内下丘脑及腺垂体的直接损伤，可以导致继发肾上腺功能不全，在伤后10 d内发生率为25%～100%[8]。由于AI不仅多见，而且对血流动力学存在影响，Hinshaw等 [9]肾上腺切除的动物很快会出现感染性和出血性休克，而切除肾上腺但同时补充皮质醇的动物，则两种休克情况都不会出现。因此在严重创伤应激和颅内病变状态下， HPA轴损伤导致的皮质醇缺乏可能是致命的[10]。所以部分AI患者在脑外伤急性期，需要糖皮质激素替代治疗，来维持血流动力学稳定，此外AI还影响神经损伤的预后[11]。由此可见，皮质激素的应用不再是控制炎症和减轻脑水肿。而是脑损伤患者继发肾上腺皮质功能不全的替代治疗。因此脑外伤后患者的肾上腺皮质功能不全的评估被广泛推荐。 　　然而脑损伤患者的AI的确定是困难的，且与脑损伤严重程度的相关性仍存在争议。Tanriverdi等[12]认为轻、中、重三型颅脑损伤患者中的基础皮质醇水平无差异。但Cohan[13] 研究发现较高的损伤评分与正常值以下的皮质醇水平相关。Dimopoulou等[14]则研究发现在分泌水平低于脑损伤严重程度有关，但与颅内压的升高无关。2013年Mirzaie等[15]发文关于创伤性颅脑外伤与AI的关系中提出，在中、重型颅脑损伤中继发AI的发病率很高，推荐在颅脑创伤中开展基础血清皮质醇试验与促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormore， ACTH）刺激试验联合评估。有研究人员认为所有ACTH刺激实验均不能正确评估HPA轴功能[16]。因为皮质醇进入血液后，75%～85%与血中皮质类固醇结合球蛋白（cortisol-binding globulin，CBG）结合，15%与血浆白蛋白结合，仅5%～10%皮质醇是游离的。结合型与游离型皮质醇可以互相转化，维持动态平衡，只有游离的皮质醇才能进入靶细胞发挥生理学作用。因此只有血清游离皮质醇的水平能够准确评估HPA轴功能[17]。 　　目前仅Molenaar[18]进行了血清游离皮质醇在脑外伤急性期研究，其使用Coolens’公式方法，测量血清总皮质醇及CBG蛋白，发现脑外伤急性期总皮质醇没有升高，而CBG蛋白因应急状态出现下降，游离皮质醇相对性升高。目前尚未有直接检测脑外伤患者的血清游离皮质醇研究的报道。已有学者应用直接血清游离皮质醇检测，研究重症患者的肾上腺皮质功能不全。Nicolas-Robin 等[19]对脑死亡患者血清