疾病的分子机制_培训课件.pptVIP

* RPRdP:受体磷酸化和脱磷酸化、 在细胞信号转导的调节机制包括： 1、蛋白质翻译后修饰及调节（包括各种化学性修饰，其中蛋白质磷酸化是最普遍、最重要的形式！） 2、信号复合物在信号转导中的重要作用：（有多种组织形式：同源二聚体、异源二聚体、多聚体、蛋白质-DNA复合物、其他信号复合物）信号复合物虽然结构组成相对固定，但是对其的调控始终是一个动态过程。蛋白质相互作用对于几乎所有生物学功能都十分重要，生物大分子之间相互作用并形成不同的复合物，使细胞信号转导过程受到精密的调控。 四．受体调节 ⑴受体调节概念及分类 受体作为细胞的组分之一，并不是静止的、固定不变的，而是处于动态平衡之中。一方面，它们要遵循通常的新陈代谢规律，不断地合成与降解；另一方面，它们又可因各种生理和病理因素的影响而发生变化，这就是受体调节。 就调节的特异性而言，可将受体调节区分为同种特异性调节(homospecific regulation)和异种特异性调节(heterospecific regulation)两类。凡一种受体因其自身配基的调节而发生变化者，称之为同种或自身调节。例如，表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)引起 EGF 受体数目减少，以及异丙肾上腺素等儿茶酚胺类物质导致b—肾上腺素受体结合容量下降等，都属于这一类。反之，若因某一受体系统被激活，而导致另一完全不同的受体系统的变化，则称之为异种调节，亦即发生了受体的“横向调”(transregulation)。显然，由于这种调节方式，化学上无关的配基，或称之为异种配基(heterologous 1igand)，可以互相调节其受体。有时，将前者称之为特异性调节，而后者则为非特异性调节。就调节的方向而言，即可将受体调节分为增敏(hypersensitivity)和失敏(desensitization)两种类型。若两者只涉及受体浓度(或结合容量)的变化，则将其增高者称之为上行调节(upregulation)，反之，为下行调节(downregulation)。亦可有协同性增强和负协同调节之分。就调节发生的水平(或层次)而言，有的可能只涉及配基结合部位，因而只表现为结合容量和／或亲和力的变化；有 的则涉及信号跨膜转导系统，例 如b肾上腺素受体与其效应器—腺苷酸环化酶的解联。当然，其深层次原因则在分子水平上。狭义的受体调节只包括受体层次。就受体调节所需的时间而言，也有如下不同的情况：①如前所述，受体作为细胞的组分之一，也要像其他细胞成分一样，经过合成、转换和降解等过程。可想而知，这种形式的调节需时较长，例如从几小时到几十小时。②受体通过诸如磷酸化作用、二硫键或巯基的修饰，导致共价键的形成或破坏，进而改变其功能。这种变化需时较短，往往可在数分钟或几十分钟内发生。②其他一些变化，如膜电位、受体分布(例如补钉形成和配帽)、膜脂类环境等的改变，并不涉及共价键的形成与破坏，但亦属在短时间内即可发生，并最终影响受体功能的变化之列。最后，就受体调节的结果和性质而言，亦可分别有受体浓度和亲和力的变化，以及可逆性和不可逆性调节之区别。 ⑵受体调节方式 ①受体的生理性调节。 受体的数量和亲和力可以随着内、外环境所引起的机体状态的适应性变化而发生相应的变化，称为受体的生理性调节。如受体在昼夜节律、季节节律、生理节律、细胞周期以及妊娠过程中的变化均属此类。如昼夜节律通过b肾上腺素受体变化引起褪黑素分泌的昼夜节律。如光亮时（白天）褪黑素分泌减少，黑暗（夜晚）时分泌增多，其分泌受松果体细胞膜上的b受体调节。明亮时，交感神经活动减弱，b－AR 增多；暗处交感神经活动增强，b－AR 减少，b－AR 的这种变化，调节褪黑素的分泌。 ②受体增敏和受体失敏 人们通常将在受体水平上的衰减性调节，称之为失敏或脱敏(desensNzation)，其特点是削弱乃至终止激动剂所激活的反应。依引起受体失敏的物质不同，目前大多将受体失敏分为两种类型：同种失敏和异种失敏。迄今，研究得较充分的是与 G 蛋白偶联的受体(GPCR)，故本章中将主要介绍 GPCR 的失敏。 A 同种失敏 现已证实，有两类蛋白质在同种失敏中起决定性作用。一类是与 G 蛋白偶联的受体激酶(G protein coupled receptor kinases，GRKs)；另一类则是在功能上与之相关联的抑制性蛋白——阻抑素(arrestin)。虽然当前对同种失敏的机理尚有争议，例 如磷酸化在GPCR 胞吞中的作用究竟如何，尚 有不小分歧；但是，人们普遍认为同种失敏可有以下主要过程：①激动剂与受体结合后使之活化，并从而活化 G蛋白，此时释放出游离的bg亚单位；这是同种失敏的关键步骤，也是有别于异种失敏的主要标志。 ②受体激酶(GRK)