药物设计原理和方法资料.pptVIP

Target Compounds I1- I7 Target Compounds Ⅱ1- Ⅱ9 Target Compounds Ⅲ1- Ⅲ12 Target Compounds Ⅳ1- Ⅳ9 Target Compounds Ⅴ1- Ⅴ28 Target Compounds Ⅵ1- Ⅵ26 Target Compounds Ⅶ1- Ⅶ4 Target Compounds Ⅷ1- Ⅷ5 Fig. 6 NO–release of some target compounds Fig.7 Fig.8 Further NO release assay indicated that ZCVI4 released much more NO in cancer cell than in human liver cell. The results mentioned above have been patented, and intensive studies are in progress. ? Fig.2 Fig.3 ZCⅥ4 was the most potent compound with IC50 of 0.05 μM §2.3 生物电子等排原理  Bioisosterism principles 电子等排（isosterism）：最先是作为化学概念用来比较分子或基团的相似性，通常认为两个分子之间若含有相同数目和相同排布的电子，则互为电子等排。 人有了知识，就会具备各种分析能力， 明辨是非的能力。 所以我们要勤恳读书，广泛阅读， 古人说“书中自有黄金屋。 ”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识， 培养逻辑思维能力； 通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平， 培养文学情趣； 通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。 有许多书籍还能培养我们的道德情操， 给我们巨大的精神力量， 鼓舞我们前进。 * 拼合原理 Combination principles 拼合原理：将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗作用。 一般说来，通过拼合原理得到的多数药物都是前药。 2.2.1： 阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合： 2.2.2： 双氯芬酸-对乙酰氨基酚的拼合 2.2.3： 雷尼替丁-枸椽酸铋的拼合 2.2.4：传统NSAIDs结构修饰 利用拼合原理将选择性COX-2抑制剂的活性基团引入传统NSAIDs分子中，能提高对COX-2的选择性。这是一条改造传统NSAIDs的有效途径。 J Med Chem, 2002, 45(7):1402-1411. 2.2.5：COX/5-LOX双重抑制剂 AA的两条代谢途径之间存在一定的平衡关系，COX代谢途径一旦受阻，AA可更多地进入5-LOX代谢途径，代偿性使5-LOX活性增高，致使LTs生成量增加；反之亦然。结果均导致炎症的进一步发展。因此开发COX和5-LOX的双重抑制剂是降低NSAIDs的GI等副作用的另一条更为有效的途径 。 5-LOX COX 策略： 针对传统的NSAIDs多数都是通过抑制COX而显效的特点，利用拼合原理将5-LOX抑制剂的活性基团如抗氧基或金属螯合剂引入传统的NSAIDs或新型的COX-2选择性抑制剂中进行结构修饰，以便寻找作用均衡的COX/5-LOX双重抑制剂。研究表明，这是一条行之有效的途径。 修饰通式: Bioorg Med Chem Lett, 1992, 2 : 1655-1660. 传统NSAIDs与5-LOX抑制剂活性基团拼合: Bioorg Med Chem Lett, 1999, 9 (7): 979-984. COX IC50 = 4.2μM 5-LOX IC50=1.75μM COX-2抑制剂与5-LOX抑制剂活性基团拼合: 本课题组合成了一系列α-取代的对甲磺酰基苯丙烯异羟肟酸衍生物，发现部分化合物在二甲苯所致的小鼠耳肿胀试验中，抗炎活性与对照药双氯芬酸和罗非昔布相当，GI副作用明显小于双氯芬酸（P0.01）。 中国药物化学杂志，2004, 14(5): 257-262