API质量标准制定和分析方法开发.ppt

质量标准建立的依据 1.QBD理念、TQC、ICH指导原则 2.相关文献 3.验证批API的实际质量情况 4.制剂对API的相关要求 5.最终的质量标准 QBD：质量源于设计，根据工艺情况制定合理的检测项目，分析方法及质量标准 TQC：全面质量管理，从原料，中间体到成品的全程控制 杂质谱 ICH：人用药品国际协调会议 分析研发的指导性原则 检测项目 起始物料：鉴别、含量测定、有关物质、水分、残渣、重金属等 中间体：经过处理得到的固体：含量，水分，有关物质反应液：监控反应的完成情况，反应过程的杂质不是其主要的考察项目 杂质分类 杂质性质：有机杂质，无机杂质 杂质产生途径来源：工艺杂质，降解杂质工艺杂质包括起始原料，中间体，副产物，对映体等降解杂质包括氧化，酸碱水解，光，高温，高湿等 杂质危害性：信号杂质，一般杂质，高危害性毒性（基因毒性及致癌性物质）信号杂质：如钠离子，氯离子等本身无危害性，对成品稳定性也无影响，是考察工艺的控制水平的一类杂质潜在基因杂质在最后一步引入，需列入最重质量标准，不是最后一步引入的可在中间环节控制若样品中含量小于30%限度可不列入最终标准，检测样品以可采用中试6批或成品商品化三批 杂质的可知性：已知杂质，未知杂质 API有关物质 哪些杂质要列入已知杂质文献中提到的杂质一般均须进行研究工艺中的中间体，副反应产物，潜在的高毒性物质成品中大于0.10%的杂质 杂质的限度：已知杂质限度参考原研厂家标准，同时还须用原研样品质量比较没有文献特别说明的，杂质含量一般需控制在0.15%以内，未知杂质一般需控制在0.10%以内；大于0.10%杂质需进行结构确证 对高于ICH要求的，可基于下列理由做适当的限度调整药典专论或科学文献主要代谢产物与原研要进行杂质对比药理毒理研究 相关文献 法定药典 原研厂家标准 专利文献 学术论文 制剂对API的相关要求 剂型：注射剂：内毒素、澄清度口服制剂：晶型及颗粒度对制剂的溶出曲线（即生物利用度）影响很大 但速释药物晶型和颗粒度可不做要求，比如口崩片 .验证批API的实际质量情况 有关物质对涉及到的已知杂质进行研究分析工艺中存在的杂质根据实际情况列入质量标准降解杂质根据长期稳定性结果订入成品中没有的且不会降解产生的的进行不存在验证，存在的列入标准 晶型：根据晶型制定合理的检测方法 其它项目 稳定性的各检测项目的趋势及结果 分析方法开发与验证 分析研发在新药研发的地位 主要的检测手段 已有相关药典药物的分析研究（主要指国外药典） 不足信回复的相关研究及策略 分析与其它部门的配合问题 分析研发在新药研发的地位 建立控制药品质量的分析方法 优化工艺参数，确定工艺条件；提高收率与质量，减少副反应（确定设计空间 与正常操作范围） 建立起始物料、中间体及成品分析方法，并进行验证，同时进行稳定性考察，作为新药注册申报的质量研究部分的资料上报，是新药申报核心内容。 主要的检测手段 色谱方法、滴定法、比色法、光谱法、质谱法、核磁共振以及方法之间的联用 色谱法：HPLC（UPLC）、IC、TLC、GC 滴定法：酸碱中和、非水滴定法、氧化-还原滴定、络合滴定、沉淀滴定、热量滴定 光谱法：红外、紫外、荧光、原子吸收及发射、X-衍射 质谱：电离方式 检测模式 核磁共振：碳谱、氢谱 联用：HPLC-MS、 HPLC-UV 、HPLC-FL 、HPLC-MS ICP-MS GC-MS 液相色谱的其它检测器：示差、蒸发光散射、电导、电化学（后面为ＩＣ中使用到） ＧＣ检测器：热导、电子捕捉器、氢离子火焰、氮磷检测器 TLC简单方便，常作为中间体及起始物料的检测，一般不作为成品的检测方法。 IC是离子色谱（严格讲也属于HPLC），适用于检测各种阴阳离子，单糖，多糖，以及氨基酸的检测，具备色谱法的所有优点，在药品分析方法中有越来越多的应用。主要有戴安及万通两家，各有优缺点。 GC的优点及适用范围 灵敏度高，理论塔板数高，分离度好 方法开发较为简便 技术成熟 一般用于具有挥发性物质或经过衍生具有挥发性的物质的检测 API残留溶剂的主要检测方法 GC方法开发的要点 色谱柱 载气 柱温 检测器 进样方式 稀释溶液的选择 色谱柱的选择 色谱柱：填充柱，毛细管柱，一般采用毛细管柱柱极性：极性柱innowax，FFAP，DB23中等级性DB624 ，HP-50非极性HP-1，HP-5 根据化合物的机型选择合适的色谱柱，达到最佳的分离效果。不同的溶剂组合采用不同的色谱柱，最常用为HP-5和DB624。气相色谱法采用保留时间进行结构确认时，一定要用不同极性的色谱柱进行定位，同时保留时间