α双炔失碳醇类似物的合成及其抑制黄体细胞的生物活性.pdfVIP

第 28 卷第 10 期Vol.28,No.10 生 殖 与 避 孕 http://www.RandC.cn 2008 年 10 月Oct.2008 Reproduction Contraception randc@ α-双炔失碳醇类似物的合成及其抑制黄体细胞 的生物活性 张培翼1,2 陈海林2 陈建兴2 (1. 复旦大学药学院, 上海, 200032) (2. 上海市计划生育科学研究所药物发展室, 上海, 200032) 【摘要】目的: 获得活性更高、副作用更小的抗生育甾体化合物。方法: 以化合物A 环失碳-17- 羰 基-5α- 雄甾烷-2α 乙炔基-2β- 羟基为原料, 通过对双炔失碳醇进行结构修饰, 经数步反应得到各 种含N 或S基团的α- 双炔失碳醇类似物, 并对获得的新化合物进行体外黄体细胞抑制活性的生物 试验。结果: 合成了8 个双炔失碳醇类似物, 其体外生物活性试验结果显示, 其中3 个化合物的体 外抑制黄体细胞生物活性高于双炔失碳醇。结论: 双炔失碳醇的分子结构经改造后仍具有优良的 体外生物活性, 提示有可能从这一类结构特征的化合物中得到比双炔失碳醇活性更高、副作用更 小的甾体避孕药, 值得进一步研究。 关键词: 双炔失碳醇; 双炔失碳酯; 黄体细胞 　　 中图分类号: Q492.4 文献标识码: A 文章编号: 0253-357X(2008)10-0588-05 双炔失碳酯(anordrin, 抗孕 53 号, 化学名为 2β, 谢产物双炔失碳醇(anordiol, 抗孕 45 号)[1] 。但由 17β- 二羟基 -2α,17α- 二乙炔基 -A- 失碳 -5α- 雄甾 于其生物利用度低 (仅为 1%), 吸收较差, 故临床 烷 -2,17- 二丙酸酯 )( 图 1) 创制于我国 20 世纪 60 年 用药量较大, 有较明显的雌激素样副作用, 恶性呕 代, 最初作为探亲避孕药使用, 也曾被用作紧急避孕 吐等类早孕反应明显。因此, 有必要对其进行结 药。药理学研究表明, 双炔失碳酯具有较弱的雌激 构改造以得到生物利用度较高而副作用较小的新化 素活性和很强的抗雌激素活性, 在抗生育过程中可作 合物 。 用于多个环节, 但在人体内实际起生理作用的为其代 据文献报道, 双炔失碳酯类化合物的结构改造, 一般是对母体结构进行改造, 如: 19- 去甲基、引入 [2-4] OCOC H 1(2)位双键、11β- 甲基等 ; 或是改变 2 、17 位 2 5 的取代基类型[3,5] 。但结果往往是在抗生育活性提 高的化合物中, 同时也伴随着雌激素样活性的升高; C H OCO 2 5 反之降低了雌激素样活性, 同时抗生育活性也降低。 综合以上分析, 我们设计合成的新一类双炔失 图 1 双炔失碳酯化学结构式 碳酯衍生物, 其甾体母体骨架结构不变, 而以各种含 Figure 1 Structure of anordrin 氮含硫基团取代 17α位的乙炔基, 并且在设计新化