β环糊精及其衍生物在药剂学中的应用.pdfVIP

·100· ChineseJournalofInformationonTCM Mar．2005V01．12No．3 D一环糊精及其衍生物在药剂学中的应用 李蔓获，韩立炜 (北京中医药大学，北京100029) 关键词：p一环糊精；p一环糊精衍生物；药剂学；应用研究 中图分类号：R283．6文献标识码：D 文章编号：1005．5304(2005)03．0100．03 水溶性和稳定性差的生物活性大分子在现代药学中不断 B一环糊精(B—cyclodextrin，0一CO)是一种无臭、微带 甜味、无毒的白色结晶粉末，是由7个B一吡喃葡萄糖的椅式 出现，当经典的增溶手段或稳定化方法无济于事时，可考虑使 构造通过Q一(1、4)糖苷键连接而成的环状结构，其6位羟甲用B—CDD。8一CDD将药物增溶于水，可避免使用有机溶媒、 基及3、4位的羟基以e键的形式处在环平面内，从而形成了 表面活性剂和酯类。比如，女贞叶提取物中主要成分是熊果 一个圆筒形空间结构。其上端以一cH，0H为主及下端以一0H为酸，熊果酸立体空间较大，由于难溶于水，用其他方法解决溶 主的两端亲水、内腔疏水的特殊结构将疏水物质的分子或基 团嵌入其中形成包合物而改变了被包化合物的理化特性。同 能较好地将熊果酸包合在其环状筒内，明显增加了熊果酸在 时，借其特殊的结构可增加被包化合物的“极性”，从而增强 水中的溶解度。这是因为在25℃下，HP—B—CD在水中溶解 了一些脂溶性化合物在水中的溶解性。 度远远大于13一CD的溶解度，包合过程简便易行，很适合大规 但是，B—CD在水中的溶解度较低，难以在药剂学领域广 模生产。 泛应用。为满足国民经济和人民生活的需要，近年来合成了 B—CDD增溶药物有以下规律：①药物水溶性越小，被增 各种B-CD的衍生物(B—CDD)，主要分为亲水性、疏水性和溶的幅度越大。②低摩尔取代度的B—CDD较高摩尔取代度 离子型三种。离子型环糊精主要包括羧甲基B一环糊精(CME一者的增溶能力强。如取代度为0．6的tN—B—CD较取代度为1．8 B—CD)、硫代0一环糊精(S—B—CD)等，其溶解度随pH的变化者增溶能力强。③取代基越短，增溶能力越强。如甲基化13一CD 而变化。疏水性衍生物主要为乙基化13一环糊精，包括二乙基 B一环糊精(DE一13一CD)、三乙基B一环糊精(TE一$一CD)、烷基 取代13一环糊精(C2一C18一B—CD)等；它们一般为水不溶性，增溶剂，电荷离筒孔越远，形成包合物和增溶的能力越强。如 可溶于有机溶剂，具有表面张力。亲水性衍生物主要包括甲 基B一环糊精、羟乙基B一环糊精、羟丙基B一环糊精(HP—B一 cD)等；它们在水中有较大的水溶性，除甲基取代环糊精有较 增溶酸性药物。⑥离子型药物与B—CDD形成的包合物的稳 大的表面张力外，其余种类生物相容性均较好。现将p—CD 定常数不如非离子型药物的相应值大，但适当调节pH可增大 包合物和B—CDD在药剂学中的应用分述如下。 增溶能力。⑦羟基酸和某些流变性聚合物，如聚乙烯吡咯烷 1 增加药物的溶解度，提高生物利用度 药物在包合物中，失去了原有的结晶性而以分子状态进 形成超包合物和盐。这种协同对离子型药物更明显[10-11]。 入到B一环糊精的筒状空隙中，由于B一环糊精含有多个亲水 包合常数大小适当时，B—CDD往往可以提高包合物制剂 醇羟基，故能增加药物的溶解度，使药物分子易通过生物细胞 的生物利用度。如大鼠口服4一联苯醋酸的几种B—CDD包合 膜和血脑屏障，从而提高生物利用度。例如，药理实验证实岩 白菜素有明显镇咳和祛痰作用，但由于其在水中难溶，生物利 用度差而影响疗效。将其制成岩白菜素／B—CD包合物后，溶 行[1别。孕酮、睾丸酮和雌酮以HP—B—CD增溶制成舌下片， 可避免首过效应[1引。应用B—CDD使一些不适于非肠道给药 解度可达(3．34±0．29)mg／mL，比未包合物增大近2倍，溶出 Td值提前12rain[¨。杨氏等【2]采用饱和溶液法制备桂利嗪一的