基于X射线衍射药物晶体结构与研究--粉末解析数据管理.pdfVIP

第三届中国晶型药物研发技术学柱研讨会 学术交流论文 基于X射线衍射的药物晶体结构研究 ——粉末解析与数据管理 承强+，郭萍，潘晴晴，徐骁廉，李晖 四川大学化工学院成都610065 自2004年起，我们就粉末X射线衍射解析有机晶体结构进行了持续的探索， 先后有七届研究生接力从事这个领域内的研究，从近似于白丁起步，逐步发展到 今日成为我们研究组常规的有机结构分析手段。在此学习、实验过程中，我们从 软件使用、样品选择、仪器升级、多手段联用等多个侧面尝试改进，并请教了国 内外多位学者，得到他们热情支持。 鉴于药物晶型研究已经得到国内外制药机构的高度重视，而分子晶体的粉末 衍射解析技术在此领域具有良好的适用性，为此，借此会议之际，对过去七年的 工作做一简要回顾与展望，借以向关心、支持、帮助我们的国内同行汇报、分享， 向感兴趣于此方向的研究者提供一些可能的参考。 1．粉末衍射解析技术概貌 晶体学是基本成熟的物理分支之一，不过涉及到晶体学的问题常常是颇具基 础性的科学探索。 1895年伦琴发现X射线，1912年劳埃、弗里德里希和克尼平发现X射线通 过晶体产生的衍射图形，由此逐步发展出单晶衍射解析技术；但是，1987年前用 粉末衍射解析出的晶体结构寥寥无几。 1987年后，得益于同步辐射光源的使用和大型制药企业的持续资助，欧美多 个研究组系统地开展粉末衍射解析晶体结构的研究。到1990年代中期，逐步形成 了多种实用软件。到2000年，文献报道的粉末解析晶体结构超过500个。 1998年、2002年、2008年，法国科学家Le 末衍射解析国际循环赛，对解析技术和计算软件进行了比较详细的评述。 ‘承强， 四川大学化工学院，成都一环路南一段24号，610065，邮箱：chengqiang@,scu．edu．∞。 第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 学术交流论文 2000年后，实验室粉末衍射仪技术、尤其是探测器技术显著进步，PC电脑硬 件性能．科学计算能力迅猛提升，解析算法基本成熟，软件的图形化完善，这些因 素共同促成了粉末衍射解析技术的完善和应用普及。 从公开文献上追溯，国内开展粉末衍射解析技术研究应该源自于中科院物理 所。1990年代中期，梁敬魁先生等采用分峰的方法将粉末衍射数据还原为类似单 晶的数据，然后利用单晶结构分析算法同时结合振动光谱分析的方法确定无机晶 体中的原子位置，最后利用Rietveld方法进行了结构精修。 对于分子晶体的粉末衍射解析，物理所董成研究组进行了持续研究，发展了 多种实用软件。 学特聘教授，预计将继续开展有机分子晶体的原子结构解析、衍射过程中的“相位” 反解问题等研究。 四川大学于2006年8月发表了国内第一篇分子晶体粉末解析的中文报告。同 年lO月的第九届全国X．射线衍射学术大会暨国际衍射数据中心 ICDD 研讨会 上，董成研究组从分子晶体结构解析结果、软件开发等多侧面进行了报告。 此后，四川大学、浙江工业大学、浙江中医药大学、中山大学等研究组陆续 有分子晶体粉末解析结构的中文报告发表。 2．分子晶体粉末解析的基本框架 传统上，粉末衍射主要面向无机和金属类样品，有机样品较少；类似的，每 年国人利用单晶解析报道的“全新”金属配合物晶体结构的SCI论文也成千上万。 而由于学科分类和师资学缘的历史影响，有机化学、药物化学研究者对于单晶衍 射固然不算陌生，但一直视为最终的立体结构解析手段，习惯于送出样品请人解 析，而不是能够如同核磁、质谱那样自行掌握数据解析。由是，实验有机研究者 对X衍射技术的兴趣也不高，有关分析课程中涉及甚少。 诚如资深的粉末解析技术专家所言，对于粉末解析技术的全面理解必须建立 在对单晶解析必要的认识基础上；单晶解析为粉末解析提供了核心的衍射数据处 理、分析算法。粉末解析的英文表示是structure diffraction， determiningbypowder 缩写为SDPD，文献中也有用从头晶体结构测定 abinitio structure crystal 第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 学术交流论文 determination 表示。 无论是单晶或粉末衍射，要获得晶体结构，都需要经过衍射数据记录、指标 化、晶体初始结构确定和晶体结构精修四个环节。 衍射数据记录： 高质量的粉末衍射图谱是保证结构解析的物理保证。通常认为，应采用步进 方式，步长不大于O．010，主要强峰计数在1万以上；半高峰宽至少是步长的3倍， 达到5倍比较理想；考虑到有机药物分子在空气中的稳定性，我们通常在30分钟 内完成扫描。如有条件，采用透射光路，旋转毛细管装样方式较为理想。 测试样品制备必须重视。分子晶体特定的晶面生长优势导致形成片状、