利用丙酮酸甲酯合成四芽基配位体以做为金属错合物合成.docVIP

利用丙酮酸甲酯合成四芽基配位體以做為金屬錯合物合成之研究 施美秀*,高靖潔,陳　青 中文摘要 α-氯醯基芳香肼氯化氫7同時擁有兩種性能完全不同的官能基；一是親核活性強的胺基，另一是親電性強的氯醯基。故可進行各種反應以合成各種類型的衍生物，得以作為金屬錯合物之配位體。本專題報告為獲致具有生物活性的金屬錯合物，特別注重新配位體設計，諸如四芽基配位體之合成。這些四芽基配位體可進一步與鎳、銅等金屬作用以合成出與其相對應之金屬錯合物，而後得以探討其配位情形並進行各種生物活性探討。 關鍵字：α-氯醯基芳香肼、四芽基配位體、半卡肼、金屬錯合物。 簡　介 生物體存有鈉、鉀、鈣、鎂、鐵、銅、鉬、錳、鈷等等十幾種元素，能與體內存在的糖、脂肪、蛋白質、核酸等大分子配體和氨基酸、核甘酸、有機酸根、O2-、Cl-、HCO3-等小分子配體形成各種有機金屬配位化合物。這些金屬離子在生化過程中扮演觸媒角色，例如蛋白質形成過程中，須經金屬離子的錯化物形成才能使氮固定。動物體血液內的鐵離子為氧分子攜帶者；維他命B12為含有鈷離子的錯合物，皆為人體的基本需求；而植物體內的葉綠素乃是鎂離子的錯合物；甚至於連生物體內都不存在的金屬，例如：鉑，錸及鍺等等，都可使用在生物體內。金屬物質之所以有如此多樣性及複雜性，是由於有不同的氧化還原的狀態及能力，不同的配位數目及結構，甚至依配位基的不同特性而有不同的性質，而使金屬錯合物的性質有別於有機物質。故目前有機金屬配位化合物的研究，尤其是注重於金屬藥物的研究，更是熱門的計畫主題。 以金屬藥物研發而言，一般都認為金屬，尤其是過渡金屬是對人體細胞相當有害的，誠如「水能載舟亦能覆舟」，相對的，這些金屬物質，尤其是過渡金屬，就會對一些癌細胞或不良細胞是具有相當殺傷力的藥物。所以如何增加其選擇及專一性，便是發展金屬藥物改良的主要目標之一。事實上，大金屬的性質，都可利用不同的配位基來改良及調節其金屬作用力的強弱。換句話說，與配位基形成金屬錯合物，不僅降低其毒性，同時亦可改善金屬中心的反應性。金屬配位化合物在臨床上的用途，不勝枚舉，舉例來說含鐵離子的Fe-fumarate可以治療貧血症、含鈷離子的Vitamin B12可以治療腳氣病、含鋅離子的Zn-pyrithione為一種抗黴菌劑，是皮膚用軟膏、含鉍離子的K3Bi(citrate)2可以抗幽門桿菌，是一種胃潰瘍的藥。在使用金屬藥物於臨床上的另一種觀念，就是「過猶不及」。有些金屬離子在生物體內濃度太低時，會導致病變或是無治療效用，但使用過量時，也會累積而產生毒性，因此該如何調整金屬藥物到適當的反應濃度，也是相當重要的。金屬藥物很難用其他藥物取代，甚至置換成其他金屬。因此，金屬藥物的研究在未來數年會是一個相當有潛力的發展方向，在發展金屬藥物中，金屬抗癌藥的研發更會是化學家的拿手好戲。 最近中草藥之研究相當受矚目，以對中藥有效成分之研究為例，往往發現初提時物理活性顯著，隨著提取物純度的提高，其活性反而降低。科學家究其原因推測可能一是失去含量甚微的，且尚未被發現的有機分子；二是消除了無機成分(主要是微量元素)，以後者可能性為大。對此，傳統的解釋往往簡單地歸咎於有機分子的某些基團在分離過程中受破壞。而近年來興起的”中藥配位化學學說”認為，中藥有效化學成分既不單是有機分子，也不單純是微量元素，往往是由有機分子和微量元素組合的配位化合物。據中國中醫藥信息雜誌所載，石膏與阿斯匹林配用時退熱療效顯著增加，可能是阿斯匹林與鈣或其他微量元素協同作用所致。故本研究乃著金屬藥物研發，一方面開發新的配位體，合成金屬配位化合物，利用光譜分析，探究其配位情形，另一方面進行抗癌活性探討，有助於化學醫藥的發展。 研究目的 雪梨酮化合物1在氫鹵酸作用下，會進行酸性裂解開環反應，首先生成中間體2，進一步生成相對應的肼類化合物3。再用3-芳香基-4-甲醯雪梨酮4當作反應起始原料，進行與上述相同的酸性裂解反應，卻意外發現生成的產物為α-乙醯基苯肼5，而非脫去乙醯基的肼類化合物3，如流程一所示。藉此反應結果，開啟α-取代羰基芳香肼合成方法，若用3-芳香基-4-氯基雪梨酮6當反應起始原料，以氫氯酸進行酸性裂解作用，將是一條合成α-氯醯基芳香肼類化合物7的優良路徑，如流程二。由於α-氯醯基芳香肼7分子上有親核活性相當強的胺基，對金屬離子應具強螯合性，又因同時擁有親電性強的氯醯基，可進行各種取代反應，本專題報告是利用此兩種性質研發各種衍生物，以做為金屬錯合物的配位基，進一步合成多樣化的金屬錯合物，並進行生物活性探討、研究。  流程一：3-芳香基雪梨酮及3-芳香基-4-甲醯雪梨酮的酸性裂解反應 流程二：3-芳香基-4-氯基雪梨酮的製備及其酸性裂解反應 結果與討論 （A）3-芳香基-4-氯基雪梨酮的合成 欲製備α-氯醯基芳香肼化合物7，須先