化学基因组学的研究进展.pdfVIP

广西师范大学学报(自然科学版) GUANGXINORMALUNIVERSITY JOURNAl。OF 化学基因组学研究进展 叶能胜，罗国安。 清华大学生命科学与丁程研究院，北京100084 2003年4月美国国家人类基因组研究所(NationalHumanGenomeResearch 基因组学(Chemical 的新技术“一．化学基因组学是基因组学、蛋白质组学与药物发现之间的桥梁和纽带，将成为功能基因组学 的有力工具”j．化学基因组学技术整合了组合化学、基因组学、分子生物学、药物学等领域的相关技术．采 用具有生物活性的化学小分子配体作为探针，研究与人类疾病密切相关的基因、蛋白的生物功能”]，同时 为新药开发提供具有高亲和特性的药物先导化合物，加快制药工业的快速发展． 化学基因组学药物发现模式与传统药物研发模式有着明显的优越性，加快了药物先导化合物的发现 速度，缩短了新药研发周期，提高了药物开发的成功率．化学基因组学药物开发的一般程序是：首先，将基 因组学技术提供的疾病相关基因及其编码的蛋白作为药物靶点，用小分子配体作为分子探针，依据小分子 配体和药物靶点间相互亲和作用进行定量高通量筛选甚至超高通量筛选，采集到大量的结构信息、相互作 用的表观信息等；其次，采用生物信息学对各种信息进行构效关系分析．验证药物作用靶点并分析基因、蛋 白的功能，相关信息可以提示被测试的小分子配体是否具有潜在的药物疗效；然后，运用组合化学技术快 速合成与小分子配体结构相似的小分子系列化合物并进行再次高通量筛选以发现更多更好的药物先导化 合物，进一步提供新药开发的成功率；最后，利用疾病细胞或动物模型对筛选出来的候选药物进行药物功 能测试，具有最佳生物活性的候选药物进一步优化和临床前研究． 1 技术平台研究进展 世界各国的制药企业根据企业自身技术特点分别发展了不同的高通量筛选技术和超高通量筛选技 结合的小分子，并根据分子量分组，对于每组中小分子都可以通过分子量准确鉴别，故也称为质量编码库； 通过将靶蛋白与各分子组作用，采用体积排阻色谱法将配体一蛋白复合物与未结合的小分子分离，配体一蛋 作平台每天可以完成对30万个小分子的筛选工作；最后．对与靶蛋白结合紧密的小分子进行结构优化并 再次筛选获得最佳候选药物先导化合物；对小分子的结构信息及小分子与靶蛋白问的相互作用等信息进 行处理，建立信息库．其他成功开发化学基因组学药物开发平台的还有ACADIA公司的RSAT技术平 台；3Dimensional educn． 作者简介：罗国安(1946--)．男，教授研究方向：生命分析化学．E—mail：luoga@mailtsinghua 第21卷 广西师范大学学报(自然科学版) 在新药研发及基因、蛋白功能研究 2蛋白功能分析实例 of 雷帕霉素(rapamycin)是一种具有抗真菌作用的大环内酯类抗生素，其靶蛋白(Target 全分析． 化学基因组学作为后基因组学时代的新技术，为基因组、蛋白质全功能分析提供一种新的技术支持， 有助于实现人类基因组学的功能图谱的描绘；更为突出的是化学基因组学作为一种新的药物研发模式，在 小分子药物研究中有独特的优势，促进了小分子药物的开发进程，特别是结合中药现代化研究，可应用于 中药中大量未知小分子药物的开发，有利于阐明中药治疗疾病的作用机理，在中药开发研究中有着广阔的 应用前景． 参考文献 FS．GreenED，Gun,reacherAE．etal 3 [1]Collins Nature．2003，422：1—1 in 539 [2]FalbD，JindalS．Currentopiniondrugdiscovery＆development．2