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人免疫缺陷病毒酶抑制剂的研究进展 赵桂森徐玉文 (山东大学药学院药物化学教研室 济南 250012) 艾滋病(Acquired inmaunodeficiency syndrome，AIDS)是由人免疫缺陷病毒(Hmnan virus，HIV)感染导致人体防御机能缺陷，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。其感染途径主要是 通过性接触，血液和母婴(妊娠，分娩，哺育)三种途径传播。分为HⅣ一1和HIV一2二种。目前在世界范 细胞，病毒RNA在逆转录酶作用下逆转录为病毒DNA；核酸内切酶和整合酶的作用整合进入宿主细胞染 产生成熟的HIV颗粒从细胞表面释放出来；病毒再重复这些步骤进行繁殖。因此阻断上述生命周期的任何 一步都可以有效的控制HIV病毒的复制。本文主要介绍融合抑制剂、逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和整 合酶抑制剂的研究进展。 1融合抑制剂 RNA与病毒核蛋白一起可干扰宿主细胞正常功能，影响细胞的生物话性。因此抑制HIV与CD4细胞和活 性受体(CaU或CXCR4)结合是控制HⅣ感染的重要环节之一。 “Spring—IoMed”作用来进一步调节，以确保病毒的细胞脂质膜的融合，使病毒核苷酸进入宿主细胞，这种融 验。 NCl的科学家从蓝细菌属的椭孢念珠蓝细菌(Nostoc 程技术在大肠埃希菌内通过基因重组而生产出重组CV—N。天然或重组的CV—N在极低的浓度下都能不 可逆地抑制各种HIV一1、HIV一2和SimianIV。CV—N可以终止HIV一1的细胞问传播。它在高浓度时 对人外周血淋巴细胞等亲HIV的细胞组织未见毒性。CV—N的抗病毒作用，在于它独特的与病毒表面膜 糖蛋白GPl20的高亲和力的相互作用，从而阻断HIV从感染细胞向未感染细胞的传播。 的产生，却能阻断感染的传播。 葡糖苷酰鞘氨醇合成酶抑制剂PPMP是一种新型的融合抑制剂，它能阻止靶点膜内糖鞘J借(GSL)的生 染的敏感性。小分子化台物TAK一779也是一种抑制病毒穿人的抑制剂，它能在膜融合阶段通过阻断病毒 通过阻断病毒的穿人而抑制未感染细胞的HIV—l的感染。目前，FP一21399已进入一期临床研究。 因此，设计合成小分子化合物，从中筛选出抑制HIV与宿主细胞结合的药物，是抗HIV药物研究很活 跃的领域之一。 64 r——1一_礴罐瓣孺函函匿可丽]一『_曩 2逆转录酶抑制剂 病毒。所以逆转录酶抑制剂能有效的抑制病毒的复制，是临床最早应用的抗艾滋病药物。逆转录酶抑制剂 主要分核苷类和非核苷类两类。 2．1核苷类逆转录酶抑制剂 因为HIV复制所需的逆转录酶在人体中不存在，而且用于抗癌、抗病毒的核苷类似物的合成已有报道， 所以，核苷类似物是首先用来寻找抗HIV药物的一类化合物。首先用于临床的抗艾滋病药物是齐多夫定 期临床结束后，即被FDA批准作为抗艾滋病药物。FDA批准的另外5个核苷类逆转录酶抑制剂是司他夫 定(D4T)，扎西他滨(DI)c)，拉米夫定(3TC)，去羟肌苷(DDI)，Abe*vir。 对核苷类化合物的结构改造是目前最有成教、最活跃的领域之一。核苷类化合物可改造的部分主要有 碱基，核糖以及核苷键的构型等方面。其中，对核糖部分的改造是抗HIV—l药物研究最主要方面。与碱基 的改造结果相比，对核糖部分的改造形式和效果要丰富得多。根据核糖环的2’，3’，4’，5’位取代情况可大 致划分为2’一取代，2’，3’一双去氧，2’，3’双去氧一2’，3’一双去氧核苷类似物、异核苷、碳环和杂环核苷类 似物。在这些结构改造中2’，3’一双去氧核苷类似物对抗H1V一1病毒活性最高，研究的也最多。2’，3’一 二脱氧核苷类具有很好的抗逆转录酶活性，但是，该化合物尤其是嘌呤类，具有内在的化学不稳定性，N血 的碱基由1位移到2位，合成了异脱氧腺苷。 2．2非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs) 近年来，一系列化学结构各异，但能高度专一地抑制HⅣ一1RT的化合物得到了广泛的研究。它们与 RT结合的共同部位是RT的P66亚基中的亲脂性袋状结构，是一个远离酶活性中心的杂二聚体。它们与 RT结合后可以消弱RT的聚合作用从而抑制HIV一1的复制，其抑制效应与核昔类似物是非竞争性的。 苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。 此外，Gomisin 用治疗AIDs。 3蛋白酶抑制捐 天冬氨酰基蛋白酶，是病毒复制所必需的。在复制晚期，由蛋白酶负