肿瘤酸度响应性聚(L-赖氨酸)-阿霉素键合药的制备与表征.pdfVIP

V01．33 高等学校化学学报 No．12 2012年12月 CHEMICALJOURNALOFCHINESEUNIVERSmES 2809～2815 肿瘤酸度响应性聚(L-赖氨酸)-阿霉素 键合药的制备与表征 张建成1”，丁建勋2…，肖春生2，贺超良2，庄秀丽2，杨亚楠1，陈学思2 (1．长春工业大学化学工程学院，长春130012；2．中国科学院长春应用化学研究所， 生态环境高分子材料重点实验室，长春130022；3．中国科学院研究生院，北京100049) 过核磁共振氢谱和红外光谱表征键合药的化学结构，并通过紫外-可见分光光度计测定药物键合量．动态激 光光散射研究结果表明，两亲性的PLL—DOx键合药可以在pH=7．4的磷酸缓冲溶液中自组装形成稳定的纳 米微粒．体外释放实验及噻唑蓝检测结果表明，PLL．哥mPEG／SAD在实验pH范围和时间段内只释放出少量 下相对稳定，在弱酸性条件(pH=5．3，6．8)下，cAD中酸响应的酰胺键能快速水解并释放出DOx，表现出 较强的HeLa细胞增殖抑制效果． 关键词阿霉素；聚(￡一赖氨酸)；肿瘤酸度响应性；肿瘤细胞增殖抑制 中图分类号0632；0629．7文献标识码A doi：10．7503／cjcI 近年来，恶性肿瘤已经成为人类健康的最大杀手之一，因此对于抗肿瘤药物的研究备受关注¨q1． 蒽环类抗肿瘤药是从20世纪70年代开始发展起来的，目前广泛使用的广谱抗肿瘤药主要包括阿霉素 临床上应用于治疗各种实体瘤、淋巴瘤及白血病等．但DOx在体内对正常组织和器官的毒性是限制其 应用的重要瓶颈．为了减轻或消除DOx的毒副作用，提高其生物利用度和药效，以其为传输对象的高 分子载药体系被广泛研究H棚J．DOx主要通过化学键合或物理负载的方法与适当的高分子载体结合， 使其更好地发挥作用．目前，脂肪族聚酯、聚磷酸酯和聚氨基酸等多种生物相容性和生物降解性较好 的高分子被用作DOx的传输载体材料1011J．另外，作为静脉注射用的DOx传输体系，还需要在体系 中引入聚乙二醇和聚两性离子等组分，以提高载体材料的亲水性，降低高分子载药体系在血液循环过 程中的非特异性蛋白吸附并延长药物在体内的循环时间¨n151． mPEG／CAD键合药，并对上述键合药的体外释放和肿瘤细胞增殖抑制行为进行了研究． 1 实验部分 1．1试剂与仪器 收稿日期：2012旬2—16． 联系人简介：杨亚楠，女，博士，教授，主要从事功能高分子研究．E—mail：yangyaIlan@ccut．edu．cn 庄秀丽，女，博士，研究员，主要从事生物医用材料研究．E—mail：zhuaJlgxl@ciac．j1．cn 万方数据 高等学校化学学报 97％)，山西省交城县晶鑫化工厂；青霉素、链霉素和阿霉素·盐酸盐(DOx·HCl)，浙江海正股份有 国药集团化学试剂有限公司．所有试剂均为分析纯．THF先用氢化钙干燥7d以上，再以二苯甲酮为 指示剂用钠回流蒸馏提纯；乙酸乙酯、正己烷和DMF用氢化钙回流蒸馏提纯． 仪；德国B11lker公司Micmfie】(2系列基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI—ToFMs)仪． 1．2 PLL-g-mPEG／SAD和PLL-g-mPEGyCAD键合药的制备 1．2．1SAD和cAD的合成 于25℃避光搅拌反应24h以上．将反应体系用乙酸乙酯稀释后，用pH=3．0和7．4的饱和氯化钠水 溶液洗涤，收集有机相，加人无水硫酸镁干燥，过滤．将过滤后的有机相真空干燥，即得红色SAD粉 末，产率为70％(Scheme 1)． + HO0C !坠：望垒堡。 。咚。 25℃．24h