黄酮磷酸酯衍生物的合成及生物活性研究.pptVIP

黄酮磷酸酯衍生物的合成及生物活性研究 答辩人：杜一丹 导 师：彭爱云 副教授 2010年6月18日 论文原创性声明内容 本人郑重声明：所呈交的论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 杜一丹 2010年6月18日 主要内容 国内外研究现状 一 选题意义 二 实验及讨论 四 研究思路及创新之处 三 结论 五 1. 国内外研究现状 黄酮类化合物泛指两个苯环通过三个碳原子相互连接而形成 的一系列化合物, 广泛存在于天然植物中，是许多中草药的有效 成分，具有广泛的药理活性，如：抗心脑缺血、抗心律失常、抗 自由基、镇痛作用、保护肝脏、抗病毒、抗肿瘤等。 构效研究表明，黄酮类成分的药理活性与其取代基的-OH数 目有很大的相关性，特别是B环上的羟基数目愈多，呈现药理活 性增高的现象。 其抗癌研究表明：CR，CP，CRE都能抑制增殖细胞核抗原的表达，但CP 和CRE更能诱导Hela cell的凋亡。这说明，黄酮类化合物生成磷酸酯后抗癌性 能会得到进一步改善。 2004 年 陈晓岚 Synthetic Communications, 2004, 34(3): 493-499. 2. 选题意义 黄酮类化合物 抗氧化性 抗肿瘤 (1) 黄酮类化合物的生物活性 (2) 该方法的创新点 反应方法学的发展 生物利用度的提高 抗炎 3. 研究思路及创新之处 我们首先按照文献报道的方法进行了尝试： 但未能成功 DMAP ? 2005年 Gunnarsson Bioorg. Med. Chem., 2005, 13(5): 1783-1789. 1）克服底物溶解性差的问题 2）活性不一的羟基完全被磷酰化 创新之处： 反应方法学的发展 胆固醇酯酶（CEase; EC 3.1.1.13）是催化胆固醇酯水解成胆固醇和脂肪酸的一种酶，是临床检测血清总胆固醇的重要酶之一。作为试剂盒的工具酶它可以快速诊断出高血压、动脉粥样硬化、冠心病、中风等疾病。 近年来Deck、Pietsh等对胆固醇酯酶的抑制剂都有一定研究，但抑制活性都不够理想。因此进一步研究胆固醇酯酶的抑制剂有着很重要的生物学意义。 创新之处：我们首次研究黄酮磷酸衍生物与胆固醇酯酶这类酶的相互作用。 4. 实验及讨论 4.1 黄酮磷酸酯衍生物的合成 4.1.1 反应条件的探索 我们以1a为底物，从溶剂、磷酸酯的来源、催化剂等方面探 索磷酰化反应的最优条件。结果见表1。 序号 溶剂 XP(O)(OEt)2 DMAP 反应时间 产物 产率(%)c 1 EtOH HP(O)(OEt)2b 0 24h 6a 不反应 2 CH2Cl2 HP(O)(OEt)2b 0 36h 6a 微量反应d 3 ClCH2CH2Cl HP(O)(OEt)2b 0 36h 6a 微量反应d 4 1.4-dioxane ClP(O)(OEt)2 0 24h 6a 少量反应e 5 THF ClP(O)(OEt)2 0 24h 少量反应e 6 THF ClP(O)(OEt)2 3eq. 24h 90.3 表1 黄酮磷酰化反应条件的探索a a 以Et3N作为碱。b 加入CCl4。 c分离产率。dTLC监测到有疑似产物，未分离到。e反应复杂，难以分离提纯 序号 原料 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 产物 产率（%）b 1 1a OH H OH OH OH R6=R8=R9=R10=Xa, R7=H 2a 90.3 2 1b OH H OH H OH R6=R8=R10=Xa, R7=R9=H 2b 83.0 2 1c OH H OH H H R6=R8 =Xa, R7=R9=R10=H 2c 86.3 4 1d H H OH H H R8 =Xa, R6=R7=R9=R10=H 2d 80.2 5 1e H OH H H H R7 =Xa, R6=R8=R9=R10=H 2e 73.5 4.1.2反应底物的拓展 aX= -OP(O)(OEt)2。b分离产率。 表2 黄酮磷酸酯化反应 我们尝试用该方法合成白杨素-7-磷酸二乙酯 但由于DMAP强的催化性能，未能得到单一的7-OH被磷酰