正确认识乳腺癌综合治疗的理念与地位.docVIP

正确认识乳腺癌综合治疗的理念与地位 中国医学科学院肿瘤医院 徐兵河 孙燕 长期以来，早期乳腺癌的主要治疗方法是手术治疗。虽然手术技术的进步大大提高了肿瘤局部控制率，但许多患者最终死于远处转移。随着对乳腺癌研究的进一步深入，发现乳腺癌早期即有隐性转移，乳腺癌可能是一种全身性疾病，这一发现推动了现代全身辅助化疗的兴起和进步。 意大利医生Bonadonna率先于20世纪70年代开展乳腺癌的辅助化疗，所选择的方案是CMF［1］。2005年，《英国医学杂志》（BMJ）发表了Bonadonna等［2］随访30年的结果，说明辅助化疗对淋巴结阳性患者远期生存率提高30％以上。《柳叶刀》（Lancet）发表的早期乳腺癌临床试验协作组（early breast cancer trialists′ collaborative group，EBCTCG）的荟萃分析结果表明，化疗和内分泌治疗均能使死于乳腺癌的几率在15年时降低一半［3-4］。这些临床研究结合乳腺癌的分子生物学研究成果，极大地改变了乳腺癌的治疗理念，使乳腺癌从过去的单一治疗模式发展到现在的综合治疗模式。 一、乳腺癌的分型与辅助治疗 部分乳腺癌的生长与发展受到体内激素环境的影响，称为激素依赖性肿瘤。因为雌激素和可能的其他激素能刺激乳腺肿瘤生长，所以据此发展一些治疗方法，用以清除肿瘤中的雌激素或抑制它的作用，来达到治疗乳腺癌的目的，如阻断雌激素的合成、降低雌激素水平以及部分或全部阻断雌激素受体的活性等。1966年，Jensen发现了雌激素受体（ER）；1977年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准第一个ER拮抗剂他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）上市，从而开创了乳腺癌内分泌治疗的新时代。 TAM曾是乳腺癌辅助治疗应用最为广泛的内分泌药物。研究表明，TAM能降低ER阳性的早期乳腺癌的复发率和病死率，口服TAM能提高ER阳性乳腺癌患者的疗效［4-5］。20世纪90年代以后，随着新一代芳香化酶抑制剂（AI）如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦进入临床试验，TAM的地位受到了挑战。有关AI与TAM对比的临床试验很多，2008年在美国圣安东尼奥召开的乳腺癌年会（SABCS）上，芳香化酶评价组（AIGO）报告了对第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑、依西美坦与TAM比较的多项随机临床试验进行的荟萃分析［6］。分析分为单药组和序贯组，两组独立评估。结果显示，在单药组，AI组5年、8年时乳腺癌复发率绝对值较TAM组分别降低2.9％和3.9％（P＜0.01），但两药在乳腺癌患者死亡、无复发死亡以及任何原因的死亡方面无明显差异。在序贯组，序贯AI治疗的患者在3年、6年时复发率绝对值较TAM分别降低3.1%和3.5％（P＜0.01）；同时，序贯AI组还降低了乳腺癌患者的病死率及任何原因的死亡。 除了受体状况以外，近年来发现人表皮生长因子受体调控的信号传导途径与乳腺癌患者的疗效和预后密切相关。人类表皮生长因子受体家族有4个成员，常被称作EGFR（HER-1，erbB1），HER-2（erbB2，HER-2/neu），HER-3（erbB3）和HER-4（erbB4）。大量证据显示，HER-2的活性升高与乳腺癌的发展有密切关系，HER-2的过度表达导致细胞产生大量含有HER-2的异二聚体进而通过相应的信号传导通路驱使肿瘤进展。因此，靶向性抑制HER-2有可能达到治疗乳腺癌的目的。 20世纪80年代至90年代共出现了100多种抗HER-2单克隆抗体，而其中Genentech公司筛选出的4D5克隆发展成了现在的曲妥珠单抗。大量的临床研究表明，曲妥珠单抗具有较强的临床抗肿瘤活性：曲妥珠单抗作为初始治疗时，能够使大约30%～35%的HER-2阳性的转移性乳腺肿瘤消退；与各种细胞毒化疗联合应用能获得更佳的临床效果，在多种化疗方案中加入曲妥珠单抗能显著增加抗癌效果；另外，对于HER-2过表达的早期乳腺癌患者，在化疗方案中加入曲妥珠单抗可以显著延长无病生存期并降低疾病复发几率，这使得曲妥珠单抗很快成为了早期乳腺癌患者的标准辅助治疗方案［7］。 三阴性乳腺癌（TNBC）是近年来从乳腺癌中分出来的一种特殊类型肿瘤，TNBC定义为肿瘤细胞不表达ER、PR及HER-2［8-9］。此类型肿瘤在全部乳腺癌患者中的发生率约为20%～25%，并且往往预后不良［10-11］。分子靶向治疗比如内分泌治疗或者曲妥珠单抗对于TNBC患者并不获益，因为他们缺乏这些药物合适的作用靶点。 CALGB 8541、CALGB 9344和CALGB 9741是以一些新的方案为辅助化疗的临床试验，三个试验联合分析的结果显示，受体阴性患者可以从较高的剂量强度化疗、加入紫杉醇的化疗或剂量密度化疗中明显获益，其无瘤生存率和总生存率可以得到改善。与其他类型乳腺癌相比，