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2025中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南

噬血细胞综合征（HemophagocyticLymphohistiocytosis,HLH）是一组由遗传性或获得性免疫调节异常引发的过度炎症反应综合征，以活化的淋巴细胞和组织细胞异常增殖、大量炎症因子释放及多器官损伤为特征。本指南基于国内外必威体育精装版循证医学证据及中国人群疾病特点，系统阐述HLH的诊断标准、分型、治疗策略及监测管理要点。

一、诊断标准

HLH诊断需结合临床表现、实验室检查及病因学分析，强调动态评估与多维度验证。符合以下任一条件可确诊：

1.分子诊断标准：检测到明确致病性基因突变（如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3B1等），或存在HLH相关家族史且符合临床表型。

2.临床诊断标准（满足以下8项中≥5项）：

（1）发热（体温＞38.5℃，持续＞7天）；

（2）脾大（肋下可触及或影像学证实）；

（3）血细胞减少（≥2系外周血减少：血红蛋白＜90g/L，血小板＜100×10?/L，中性粒细胞＜1.0×10?/L；婴儿血红蛋白＜100g/L）；

（4）高甘油三酯血症（空腹甘油三酯≥3.0mmol/L）或低纤维蛋白原血症（纤维蛋白原≤1.5g/L）；

（5）骨髓、脾脏或淋巴结中可见噬血现象（需排除感染或肿瘤浸润导致的反应性噬血）；

（6）血清铁蛋白升高（≥500μg/L，儿童≥1000μg/L更具提示意义）；

（7）自然杀伤（NK）细胞活性降低或缺失（流式细胞术检测CD56?细胞脱颗粒功能或细胞毒活性）；

（8）可溶性白细胞介素-2受体（sCD25）升高（≥2400U/mL，成人≥10000U/mL特异性更高）。

注：对于临床表现典型但未完全满足上述标准的病例（如早期或治疗后），需动态监测铁蛋白、sCD25、NK细胞活性及炎症因子（如IFN-γ、IL-6、IL-10），结合基因检测（尤其儿童或家族史阳性者）综合判断。

二、分型与病因评估

根据病因分为原发性HLH（pHLH）和继发性HLH（sHLH）：

-pHLH：多为常染色体隐性或X连锁隐性遗传，好发于婴幼儿（＜2岁），包括家族性HLH（FHL1-7型）、Griscelli综合征2型（GS2）、Chediak-Higashi综合征（CHS）及Hermansky-Pudlak综合征2型（HPS2）等。

-sHLH：常见于成人及较大儿童，病因包括：

（1）感染相关（病毒为主，如EB病毒、巨细胞病毒；细菌、真菌、寄生虫感染次之）；

（2）肿瘤相关（淋巴瘤最常见，尤其T/NK细胞淋巴瘤；急性白血病、实体瘤等）；

（3）自身免疫性/炎症性疾病相关（如系统性红斑狼疮、成人Still病、类风湿关节炎等，称为巨噬细胞活化综合征MAS）；

（4）其他（药物、器官移植、代谢性疾病等）。

病因评估流程：所有HLH患者需完善以下检查：

-病原学检测（EBV-DNA/RNA、CMV-DNA、HSV、结核菌素试验、真菌抗原/抗体等）；

-肿瘤筛查（PET-CT、骨髓活检、流式细胞术、淋巴瘤相关基因检测如TCR/IgH重排）；

-自身抗体（ANA、抗dsDNA、抗SSA/SSB、类风湿因子、铁蛋白/糖化铁蛋白比值等）；

-基因检测（全外显子测序或HLH相关基因panel，重点关注细胞毒性颗粒释放通路及溶酶体相关基因）。

三、治疗策略

治疗目标为快速控制过度炎症反应、清除异常活化的免疫细胞、治疗原发病并预防复发。根据分型及病情严重程度制定个体化方案。

（一）初始诱导治疗（2-8周）

适用于所有活动性HLH患者，重点抑制炎症因子风暴及活化的淋巴细胞/组织细胞。

1.基础方案（HLH-2004改良版）：

-地塞米松（DEX）：10mg·m?2·d?1（最大剂量40mg/d），第1-2周；第3周起每周减半，第5周0.25mg·m?2·d?1，第6周停药；

-依托泊苷（VP-16）：150mg·m?2·d?1，第1-2周每周2次，第3-8周每周1次（婴儿＜3个月剂量减半，避免累积毒性）；

-环孢素A（CsA）：3-8mg·kg?1·d?1（目标血药浓度150-250ng/mL），持续至移植或病情稳定后逐渐减量（至少维持3个月）。

2.强化/靶向治疗（用于高危或难治性病例）：

-托珠单抗（抗IL-6单抗）：8mg/kg（最大1200mg），每2周1次，适用于sCD25显著升高、IL-6主导的炎症（如MAS）；

-芦可替尼（JAK1/2抑制剂）：成人5-10mgbid，儿童0.2-0