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PPAR-γ激动剂对大鼠癫痫持续状态模型中P-mTOR表达的影响及神经保护机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

1.1.1癫痫持续状态的严重性

癫痫作为一种常见的神经系统疾病，以反复发作的、突然性的、短暂性的脑功能失调为主要特征，严重影响患者的身心健康和生活质量。而癫痫持续状态更是癫痫中最为严重的一种情况，它是指持续时间超过30分钟的、频繁的或者连续不断的癫痫发作。在癫痫持续状态下，大脑神经元会持续异常放电，这会导致脑组织耗氧显著增加，而大脑作为对缺血、缺氧非常敏感的组织，一旦缺氧超过5分钟，就可能产生神经元不可逆性的损害。随着癫痫持续状态的持续，大脑神经元会遭受严重的损伤和死亡，进而引发一系列严重的并发症。

从生理层面来看，癫痫持续发作时，呼吸道分泌物增多，患者呕吐误吸风险大幅增加，极易导致肺部感染；同时，中枢性尿失禁也较为常见，骨骼肌强烈收缩还可能导致骨折等情况。从代谢角度而言，癫痫抽搐状态在1.5小时内若得不到控制，就可能引起代谢紊乱，最早出现的变化是血ph值明显下降，这是由于肌肉强烈运动所致的乳酸中毒。呼吸停止及强烈的全身肌肉运动，使得氧耗量增加，进而导致脑缺氧，心率增快，尤其在全身强直阵挛发作后，可引发心律紊乱，这也是导致患者死亡的重要因素之一。肺内血管压明显升高，还可能导致肺水肿，最终致使病人猝死。代谢性酸中毒及其他综合因素可导致脑水肿和脑细胞损伤，此外，还可能出现高热、失水大汗以及低血糖等症状。

癫痫持续状态的致死致残风险极高，它属于内科的急症，需要紧急进行处理和抢救。临床上发作最常见的是强直一阵挛的持续状态，这种状态会造成颅压改变，如颅压增高、大脑水肿等一系列危险的症状和体征。若不及时治疗，患者可能因为在发作过程中有高烧、循环衰竭或者神经元兴奋毒性损伤大脑，导致不可逆的大脑损伤，最终致残甚至死亡。据相关研究统计，癫痫持续状态患者的死亡率在10%-30%之间，而存活患者中，也有相当一部分会遗留不同程度的神经功能障碍，如认知功能障碍、运动功能障碍等，严重影响患者的生活自理能力和社会融入能力。因此，深入研究癫痫持续状态的机制及其治疗方法，具有极其重要的临床意义，这不仅关系到患者的生命安全，也关系到患者的生存质量和社会负担的减轻。

1.1.2PPAR-γ激动剂的潜在作用

PPAR-γ是一种转录因子，属于过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）家族中的一员，具有广泛的生物学功能。以往，PPAR-γ主要被认为参与脂肪代谢和胰岛素敏感性的调节，然而，近年来的大量研究表明，其在中枢神经系统的生理功能中也扮演着重要角色。

在神经系统疾病的研究领域，PPAR-γ激动剂逐渐成为关注的焦点。在神经炎症方面，PPAR-γ激动剂能通过PPAR-γ依赖或非依赖机制抑制活化的小胶质细胞。小胶质细胞作为中枢神经系统的巨噬细胞，正常情况下处于静息状态，当受到刺激活化后，过度或长期慢性的激活会产生多种炎症因子，如NO、IL-Iβ、TNF-α等，这些炎症因子可能对神经细胞造成损害，参与许多中枢神经系统炎症性和退行性病变。而PPAR-γ激动剂可以抑制这些炎症因子的释放，从而减轻神经炎症对神经细胞的损伤。在神经元保护方面，相关实验表明，在神经元与胶质细胞混合的皮质培养实验中，PPAR-γ激动剂能阻止脂多糖（LPS）诱导的神经元死亡，这提示PPAR-γ介导的机制参与了神经元的保护，其作用机制可能是抑制了小胶质细胞诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达和核因子κB（NF-κB）的结合活性。在神经退行性疾病中，如帕金森病、阿尔茨海默病等，调控PPAR-γ的表达可以起到延缓病程或临床治疗的效果。

鉴于PPAR-γ激动剂在神经系统疾病中的诸多积极作用，研究其对癫痫持续状态模型中P-mTOR表达的影响具有重要意义。雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路是细胞生长增殖和细胞周期调控的重要因子，其通路活性异常与癫痫的发生密切相关。在结节性硬化症（TSC）相关的难治性癫痫发作中，TSC是一种由mTOR过度激活引起的罕见全身性疾病，患有TSC的患者有75%-90%同时伴有难治性癫痫发作，且近70%在1岁前发作。除了TSC导致的癫痫发作，在其他类型的癫痫发作如创伤性脑损伤、皮质发育不良以及中枢神经系统肿瘤引起的癫痫发作中也观察到mTOR通路蛋白激活的现象。最近的研究表明，PPAR-γ激动剂可以通过抑制P-mTOR信号通路来改善大鼠癫痫模型的病理表现，但具体的作用机制和效果仍有待进一步深入研究。通过探究PPAR-γ激动剂对大鼠癫痫持续状态模型中P-mTOR的表达影响，不仅可以为深入研究PPAR-γ在癫痫治疗中的作用提供坚实的理论基础，也有望为临床治疗癫痫持