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生长因子撤除对人脐带间充质干细胞增殖与细胞外基质表达的深度剖析

一、引言

1.1研究背景与目的

1.1.1hUCMSCs的研究现状

人脐带间充质干细胞（humanumbilicalcordmesenchymalstemcells,hUCMSCs）作为一类具有多向分化潜能和自我更新能力的成体干细胞，近年来在细胞治疗领域展现出广阔的应用前景，成为了研究的热点。hUCMSCs主要存在于脐带的华通氏胶和血管周围组织中，相较于其他来源的间充质干细胞，具有诸多显著优势。其来源丰富，可从新生儿脐带中获取，属于医疗废弃物再利用，获取过程简单且对供体无伤害，这使得hUCMSCs的取材不受伦理限制，易于大量获取。同时，hUCMSCs免疫原性低，在异体移植中引发免疫排斥反应的风险较低，为其临床应用提供了安全保障。

在多向分化潜能方面，hUCMSCs具有分化为多种细胞类型的能力。在特定的诱导条件下，它能够分化为成骨细胞，这一特性在骨组织工程领域具有重要应用价值，有望用于治疗骨缺损、骨质疏松等骨骼疾病。研究表明，通过添加适当的诱导因子，hUCMSCs可以表达成骨相关基因和蛋白，促进钙盐沉积，形成骨结节。hUCMSCs还能分化为软骨细胞，为软骨损伤修复提供了新的治疗策略，可应用于骨关节炎等软骨退行性疾病的治疗。其分化为脂肪细胞的能力也为脂肪组织工程和相关代谢性疾病的研究提供了方向。在心血管疾病治疗领域，hUCMSCs可以分化为心肌样细胞，分泌多种细胞因子，促进心肌细胞的增殖和修复，改善心脏功能。在神经系统疾病治疗中，hUCMSCs具有向神经细胞分化的潜能，有望为帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗带来新的希望。

hUCMSCs还具有强大的免疫调节功能，能够调节机体的免疫反应。它可以抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞的增殖和活化，调节自然杀伤细胞的活性，还能调节树突状细胞的成熟和功能，从而维持机体的免疫平衡。在自身免疫性疾病的治疗中，hUCMSCs的免疫调节作用发挥着重要作用，可用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病。hUCMSCs还能通过旁分泌作用，分泌多种细胞因子和生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子（IGF）等，这些因子在促进组织修复、血管生成、细胞增殖和存活等方面发挥着重要作用。在皮肤损伤修复中，hUCMSCs分泌的细胞因子可以促进成纤维细胞的增殖和胶原蛋白的合成，加速伤口愈合。在肝脏疾病治疗中，hUCMSCs分泌的HGF等因子可以促进肝细胞的再生和修复，改善肝功能。

1.1.2生长因子对hUCMSCs的作用

生长因子是一类具有生物活性的蛋白质或多肽，它们在细胞的生长、增殖、分化、迁移和存活等生物学过程中发挥着至关重要的调节作用。在hUCMSCs的培养和应用中，生长因子扮演着不可或缺的角色，对hUCMSCs的生物学功能和治疗效果产生着深远影响。

表皮生长因子（EGF）是一种重要的生长因子，最初从小鼠唾液腺提取物中分离出来，作为一种加速角膜伤口愈合的因子，随后被发现对多种细胞具有广泛的作用。EGF与hUCMSCs表面的EGF受体（EGFR/ErbB-1）特异性结合，激活受体的酪氨酸激酶活性，进而启动一系列复杂的细胞内信号转导通路。这些通路包括磷脂酶Cγ(PLCγ)及其下游钙和蛋白激酶C介导的级联反应，导致各种丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的ras激活，以及其他小的GTP酶如Rho和Rac的激活，多重信号转导和转录激活子(STAT)亚型的参与，还有异源三聚体G蛋白，磷脂酰肌醇3-OH激酶(PI3K)和磷脂酶D(PLD)的激活。通过这些信号通路的激活，EGF能够强烈地刺激hUCMSCs的增殖，促进细胞的有丝分裂，增加细胞数量。研究表明，在添加EGF的培养基中培养hUCMSCs，细胞的增殖速率明显提高，细胞周期进程加快。EGF还能在不改变hUCMSCs分化潜能的情况下，刺激其增殖，为hUCMSCs的大量扩增提供了可能。

碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），又称为FGF-2，常被用于hUCMSCs相关的增殖研究。bFGF可以由内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞等多种细胞分泌，它与hUCMSCs表面的相应受体结合后，激活下游信号通路，促进hUCMSCs的增殖和迁移。在组织修复和再生过程中，bFGF能够诱导hUCMSCs向损伤部位迁移，参与组织的修复和重建。在皮肤创伤修复模型中，添加bFGF的hUCMSCs能够更快地迁移到伤口部位，促进伤口愈合。bFGF还能维持hUCMSCs在大规模增殖后的功能