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2022维生素D与女性生殖系统健康关系的研究进展（全文）

维生素D是一种脂溶性维生素，有维生素D2和D3两种形式。其中维生素D2在植物、酵母和真菌中经紫外线照射后产生。而维生素D3则由皮肤内胆固醇衍生物7-脱氢胆固醇在紫外线照射下转化而来，是人体维生素D的主要来源。25-羟基-维生素D是维生素D在血液循环中的主要存在形式，血清25-羟基-维生素D含量可以反映人体维生素D水平，正常情况下25-羟基-维生素D含量在30~100μg/L之间，25-羟基-D含量在20~29μg/L之间为维生素D不足，低于20μg/L为维生素D缺乏，低于12μg/L为维生素D重度缺乏。

除了调节钙磷代谢的经典作用外，维生素D还具有调控免疫反应、调节细胞增殖和分化等非经典作用。近年来人们逐渐认识到，维生素D缺乏不仅导致佝偻病、软骨病和骨质疏松性骨折等骨骼系统疾病，而且与女性生殖系统相关疾病，如卵巢癌、子宫内膜癌、妊娠期高血压等关系密切。本文就维生素D缺乏在女性卵巢、子宫以及妊娠期相关疾病中的作用及其机制进行简要综述。

一、维生素D与卵巢疾病

卵巢是女性生殖系统的主要器官，分泌女性激素和产生卵子是卵巢最主要的功能，对于女性生殖健康十分重要。临床常见的卵巢疾病有多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）、卵巢囊肿、卵巢癌等。研究显示维生素D缺乏会增加PCOS和卵巢癌的发病风险。

1.PCOS：PCOS以排卵功能障碍或无排卵、雄激素过多以及多囊样卵巢形态为主要特征。主要临床表现有肥胖、胰岛素抵抗、代偿性高胰岛素血症、稀发排卵和不孕等。

维生素D缺乏在PCOS患者代谢紊乱中发挥重要作用。Krul-Poel等对比分析了639例PCOS患者和449例正常育龄妇女的维生素D水平，并分析了血清25-羟基-维生素D与PCOS患者代谢紊乱的关系。其研究结果显示PCOS患者血清25-羟基-维生素D水平显著低于正常对照组，且PCOS患者25-羟基-维生素D水平与胰岛素抵抗、高密度脂蛋白和载脂蛋白A1呈负相关。该研究说明PCOS患者维生素D水平显著不足，且维生素D不足与PCOS患者胰岛素抵抗和血脂异常密切相关。Menichini和Facchinetti报道了补充维生素D对PCOS患者代谢紊乱的影响，其研究结果显示补充维生素D能恢复PCOS患者血清25-羟基-维生素D水平，并显著降低PCOS患者的空腹血糖，改善胰岛素抵抗和血清空腹胰岛素水平。此外，补充维生素D还可以降低PCOS患者血清甘油三酯水平，改善高脂血症。以上研究表明补充维生素D对改善PCOS患者血糖水平、胰岛素敏感性、高脂血症有重要意义。

胰岛素基因启动子区含有维生素D反应元件，维生素D可以通过刺激胰岛素的表达来提高胰岛素对葡萄糖转运的反应性。维生素D还可能通过激活特异性免疫应答和非特异性免疫应答、抑制促炎细胞因子释放、促进胰岛素相关信号转导通路等机制改善PCOS患者胰岛素抵抗。以上研究结果是维生素D改善PCOS患者胰岛素抵抗和血糖水平的可能作用机制。

2.卵巢癌：卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一。目前缺乏有效的早期诊断方法，致使大多数女性确诊时已为晚期，严重威胁妇女健康。

流行病学资料显示维生素D缺乏会增加患卵巢癌的发病风险。Ong等使用双样本孟德尔随机分析法研究了10065例卵巢癌患者，发现25-羟基-维生素D水平不足与卵巢癌高患病率相关，提示提高血清维生素D水平可能降低患卵巢癌的风险。维生素D水平还与卵巢癌生存率相关。Webb等评估了血清25-羟基-维生素D与卵巢癌患者生存率之间的关系。该研究指出卵巢癌患者诊断时较高的血清25-羟基-维生素D水平与其较长的生存期显著相关。这项研究提示维生素D水平可指导卵巢癌预后，且改善维生素D状态可以提高卵巢癌患者的生存率。

多个研究显示维生素D受体（vitaminDreceptor，VDR）基因多态性可影响卵巢癌发病风险。在卵巢癌中研究最广泛的单核苷酸多态性位点是位于VDR基因5′-端的FokI。与FokIFF基因型相比，FokIff基因型编码的VDR蛋白长3个氨基酸，这种突变的VDR蛋白对维生素D的反应性较弱，并且转录活性较低。Lurie等首次报道了FokIf等位基因与卵巢癌高患病风险有关，随后Mohapatra等的研究也证实这一观点。且最近的一项荟萃分析再次指出Fok1ff基因型使卵巢癌发生风险增加10%。

维生素D抗卵巢癌的作用机制与其抑制细胞周期、血管新生和炎症反应等有关。维生素D通过阻止细胞从G2期进入M期或者在细胞周期G1/S检查点抑制卵巢癌细胞生长，并通过下调细胞周期蛋白E/细胞周期蛋白依赖性激酶2来稳定细胞周期抑制因子p27蛋白表达。这些研究表明维生素D通过抑制细胞周期相关的调节因子来抑制卵巢癌细胞增殖。此外