基于外周血基因表达模式的结核病进展机制研究.pdfVIP

摘要

摘要

结核病（Tuberculosis,TB）是危害人类健康的重大传染病之一，分为结核潜伏性感染

Latenttuberculosisinfection,LTBIActivetuberculosis,ATB

（）与活动性结核（）两个阶段。其

“”

中，对结核病的早期快速准确诊断是实现终结结核目标的一个重要瓶颈。研究表明，外周

血中的基因表达标签具有实现结核早期快速准确诊断及预测结核治疗效果的潜力。然而，外

周血中的基因表达与结核病发生发展之间的关联性并不清楚。基于外周血基因表达数据的结

核进展机制研究有助于加深我们对于结核病进展过程的认识，进一步提高所开发的外周血结

核病诊断基因表达标签的诊断能力。本研究整合大量结核病相关样本的外周血基因表达数据，

从外周血免疫细胞组成和免疫细胞的细胞状态角度分析结核病进展和治疗过程中机体外周血

中免疫细胞的变化，进而认识结核病进展的相关生物学机制。

论文的主要研究包括：

122

（）论文从公共数据库中收集并整合结核病相关的外周血基因表达数据，总计纳入

3626411785LTBI

项研究所公开数据集中的个外周血样本，包含个健康人群样本、个样本、

836个ATB样本及1594个ATB治疗样本。对上述基因表达数据进行解卷积分析获得每个外

周血样本中免疫细胞的组分情况，并从结核病的不同分组、结核病的进展过程以及结核病的

治疗过程三个角度研究外周血免疫细胞组分的变化。结果显示，结核病进展中单核细胞及中

性粒细胞组分上升，CD4T细胞、B细胞及CD8T细胞组分下降。因此，结核病的进展可能

与外周血中髓系细胞的功能异常以及淋巴细胞的活化抑制相关。

236266

（）进一步，通过解卷积方法对上述个外周血样本中种免疫细胞的表达情况，

并通过ssGSEA方法计算了204个功能模块在6种免疫细胞中的活性。同样的，从结核病的

不同分组、结核病的进展过程以及结核病的治疗过程三个角度研究外周血免疫细胞功能变化，

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筛选出个与结核进展密切关联的功能模块。结果表明，中性粒细胞中干扰素相关通路的过

度激活、中性粒细胞死亡功能的抑制以及单核细胞中蛋白质合成的抑制可能与结核病的进展

相关。

3EcoTyper

（）最后，利用机器学习框架对上述结核相关样本中的外周血基因表达情况

进行无监督聚类及有监督验证，研究外周血免疫细胞状态及细胞群落的改变与结核病进展的

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关联。分析结果显示，外周血中的种免疫细胞共表现出种特征性的免疫细胞状态。其

中，中性粒细胞S01状态高度表达中性粒细胞外陷阱功能，该功能可能介导结核分枝杆菌的

I

东南大学硕士学位论文

免疫逃逸；单核细胞S01状态在结核病进展过程中逐渐激活；B细胞S01状态由于精氨酸代

谢紊乱可能诱发B细胞凋亡。进一步研究表明，这些细胞的不同特征状态组合成4种免疫细

S01S01BS01

胞群落。值得一提的是，由中性粒细胞状态、单核细胞状态及细胞状态构成

的细胞群落可能与结核病发展相关。