第四节血管紧张素转化酶抑制剂.pptVIP

第四节血管紧张素转化酶抑制剂第1页，共43页，星期日，2025年，2月5日

主要学习内容一、ACE抑制剂卡托普利*二、AngⅡ拮抗剂氯沙坦第2页，共43页，星期日，2025年，2月5日

一、血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂可以抑制AngⅡ的生成减少缓激肽的失活抗高血压药物??合理药物设计的范例第3页，共43页，星期日，2025年，2月5日

血管紧张素转化酶(ACE)关键酶体内调节血压的肾素—血管紧张素系统血管紧张素源Ａngiotensinogen血管紧张素ⅡＡng.Ⅱ肾素血管紧张素转化酶(ACE)血管紧张素ⅠＡng.Ⅰ453个氨基酸无活性的１０肽活性的８肽第4页，共43页，星期日，2025年，2月5日

血管紧张素Ⅱ导致血压上升强烈的收缩外周小动脉的作用促进醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量血压上升血管收缩醛固酮分泌血管紧张素ⅡＡng.Ⅱ第5页，共43页，星期日，2025年，2月5日

血管紧张素Ⅱ最强的升压活性物质升压效力比NA强40～50倍0.1ppm(千万分子一)仍有收缩血管作用第6页，共43页，星期日，2025年，2月5日

ACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面血液中内源性Ang.Ⅰ和缓激肽均可被其转化间接血压上升缓激肽血管扩张缓激肽降解血管紧张素转化酶(ACE)第7页，共43页，星期日，2025年，2月5日

ACE对血压的调节作用第8页，共43页，星期日，2025年，2月5日

卡托普利第9页，共43页，星期日，2025年，2月5日

结构和命名1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid脯氨酸第10页，共43页，星期日，2025年，2月5日

结构特点两个手性碳(S，S)第11页，共43页，星期日，2025年，2月5日

发现认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系Squibb研究抗高血压的新药可有三个方法：1，合成天然的活性物质2，随机筛选3，根据受体模型，从头设计第12页，共43页，星期日，2025年，2月5日

发现-替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯可抑制ACE替普罗肽口服无效第13页，共43页，星期日，2025年，2月5日

发现临床试用SQ20881有适当的抗真性高血压的疗效合成了近2000个化合物只有极少数有抑制作用第14页，共43页，星期日，2025年，2月5日

羧肽酶抑制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，第15页，共43页，星期日，2025年，2月5日

琥珀酰脯氨酸启发Ondetti.得琥珀酰脯氨酸对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱第16页，共43页，星期日，2025年，2月5日

二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系??具有高抑制活性都是模拟C末端的二肽结构??D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍第17页，共43页，星期日，2025年，2月5日

巯基的作用推断该酶有Zn２＋用对Zn2＋亲和力更大的基团取代羧基??巯基烷酰基脯氨酸对ACE的抑制活性又增大1000倍第18页，共43页，星期日，2025年，2月5日

发现-CaptoprilD-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超过替普罗肽第19页，共43页，星期日，2025年，2月5日

Captopril的结构剖析第20页，共43页，星期日，2025年，2月5日

Captopril的合成第21页，共43页，星期日，2025年，2月5日

Captopril与ACE相互作用第22页，共43页，星期日，2025年，2月5日

药物作用第一个口服的ACE抑制剂??舒张外周血管??降低醛固酮分泌影响钠离子的重吸收降低血容量血压上升血管收缩醛固酮分泌血管紧张素ⅡＡng.Ⅱ第23页，共43页，星期日，2025年，2月5日

不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关第24页，共43页，星期日，2025年，2月5日

Captopril的构效关系第25页，共43页，星期日，2025年，2月5日

苯酯脯氨酸巯基换成羧基增加氨基成单乙酯，称Enalapril,为前药??引入第二个羧基后，影响口服吸收苯丁酯脯氨酸(依那普利)第26页，共43页，星期日，2025年，2月5日

依那普利改善吸收，可进入中枢(减少极性)前药在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中