药物化学第七章抗肿瘤药 (2).pptVIP

作用机制：顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用)第27页，共75页，星期日，2025年，2月5日卡铂(碳铂)是80年代开发的第二代铂配合物。生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似。肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。仍需静脉注射给药。第28页，共75页，星期日，2025年，2月5日奥沙利铂1996年上市的第三代新型铂类抗肿瘤药物。为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂配合物。对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。第29页，共75页，星期日，2025年，2月5日第二节抗代谢药物

AntimetabolicAgents第30页，共75页，星期日，2025年，2月5日抗代谢药物的定义通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行正常的增殖，而发生死亡。第31页，共75页，星期日，2025年，2月5日简介在肿瘤的化学治疗上占较大的比重，约占40%。未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径。由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别–理论上：抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞，–对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现一定的毒性。第32页，共75页，星期日，2025年，2月5日抗代谢药物与烷化剂抗代谢药物抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。烷化剂：与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。第33页，共75页，星期日，2025年，2月5日临床应用相对于烷化剂，抗瘤谱偏窄；用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效；作用点各异，交叉耐药性相对较少。第34页，共75页，星期日，2025年，2月5日抗代谢物的结构特点结构与代谢物很相似–将代谢物的结构作细微的改变而得–利用生物电子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等常用的抗代谢药物有：嘧啶拮抗物嘌呤拮抗物叶酸拮抗物第35页，共75页，星期日，2025年，2月5日一、嘧啶拮抗剂1.尿嘧啶拮抗剂对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效对结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效治疗实体肿瘤的首选药物治疗指数小，毒性大氟尿嘧啶C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解；氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。第36页，共75页，星期日，2025年，2月5日作用机制胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂第37页，共75页，星期日，2025年，2月5日不良反应毒性较大–引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用–氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位。第38页，共75页，星期日，2025年，2月5日作用特点和适应证与Fluorouracil相似，但毒性较低Fluorouracil的前药替加氟双呋氟尿嘧啶第39页，共75页，星期日，2025年，2月5日Fluorouracil的前药卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高，用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳腺癌的治疗，特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。去氧氟尿苷，氟铁龙，为嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗。第40页，共75页，星期日，2025年，2月5日2.胞嘧啶拮抗剂--盐酸阿糖胞苷转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成。治疗急性粒细胞白血病。与其他药物合用可提高疗效，静脉滴注给药。胞嘧啶盐酸阿糖胞苷吉西他滨第41页，共75页，星期日，2025年，2月5日阿糖胞苷的合成第42页，共75页，星期日，2025年，2月5日二、嘌呤类拮抗剂——巯嘌呤次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物巯嘌呤主要用于各种急性白血病的治疗，但水溶性差鸟嘌呤腺嘌