中药注射剂的无菌风险控制.pptxVIP

中药注射剂的无菌风险控制;2;定义与分类;中药注射剂的特点;无菌药品;微生物的根本概念;微粒的根本概念;热原的根本概念;灭菌与消毒的区别;无菌药品生产中污染的来源;无菌药品生产中污染的来源;无菌药品生产中污染的来源;无菌药品生产中污染的来源;污染是可以控制的;无菌保证;无菌药品生产的管理要点;影响无菌药品质量的主要环节;无菌保证;只有有资历的人员穿适宜的着装方可允许进入无菌操作区

工作服必须进行灭菌处理，且不得有丝织物脱落，手套要经常消毒。一旦发现服装或手套有破损必须立即更换。;;;人员;人员与无菌生产;人员与无菌生产;清洁与消毒;清洁与消毒;对无菌工艺制剂的洁净区必须有监控微粒和微生物的设施；

其洁净厂房在使用前必须进行静态测试合格；

其洁净厂房的洁净级别划分必须以动态条件下测试的数据为准；

必须用日常的动态数据监控证明其洁净级别始终如一。

;厂房设施;预防污染的一个关键环节在于对不同操作区域间的有效隔离，应确保洁净区的空气流以适宜方式从高级别区流向相邻的低级别区。在高级别区和低级别区之间应至少保持10～15Pa的正压差。

;HEPA的完整性是维持无菌的前提条件，在安装时必须做检漏测试，对于无菌工艺的HEPA检漏，每年最少检查2次。〔DOP和PAO法：DOP－邻苯二甲酸二辛脂、PAO－聚α烯烃〕;除菌过滤设备;地漏;无菌产品组分包括活性成分、注射用水和其他辅料。对这些组分中的微生物载量和内毒素指标确实认及建立适宜的可接受限度非常重要。;

无菌制剂产品的容器具/密封件清洗的最后一道清洗剂必须是符合质量标准的注射用水。;对玻璃容器一般采用干热方法灭菌和除热源，对此灭菌方法的验证必须包括热分布试验、热穿透试验和使用最短的消毒时间。容器的放置必须与实际生产相一致。;橡胶密封件〔胶塞和注射器活塞〕在进行纯蒸汽灭菌前的最初清洗水至少使用符合最低内毒素的纯化水，最后冲洗水必须是注射用水。使用热注射用水屡次冲洗可以到达去除热源的目的。;为防止微生物滋生的污染，橡胶密封件灭菌后必须彻底枯燥，其含水量应符合规定标准。对清洗灭菌的过程必须进行验证，以确认这些物料上的内毒素被完全去除。;模拟灌装的设计

为确保产品无菌，应对其无菌灌装和封口操作及灭菌方法进行验证，必须进行“培养基灌装试验〞－－用培养基替代产品模拟整个工艺过程〔包括生产环境〕，确认培养基是否在工艺过程中被污染。;原那么：综合考虑生产线上所有潜在的污染源，评诂工艺控制的有效性，考虑最差的情景模拟，挑战极端的环境等。;必须有完整的批记录，环境监控记录等支持这样的模拟研究，必须书面定义条件的选择原因。不应该用产品灌装试验作为引入潜在污染操作行为的依据。

;设备的无菌装配；

无菌分装和冻干过程；

有代表性的无菌加料〔如容器/密封件和无菌组分的添加〕和转移操作的次数；

班次变化、中途休息和适宜的更衣次数；;无菌取样操作；

生产线速度和构造；

称重；

容器密封系统〔如大小、类别、设备兼容性〕；

书面规程中的无菌工艺相关的特殊限定〔如清场指令前的环境要求〕;2.模拟的次数和频率

在最初确实认时，至少应进行3次连续且独立的模拟。日常每半年重复1次。;;2.模拟的次数和频率

每次产品或生产线的变化都必须有书面的变更控制系统评诂。任何可能影响无菌工艺性能的变更或事件都必须增加额外的培养基??装试验来评诂。;3.模拟运行的时间

以最大批量和运行时间根底上灌装试验是最真实的模型，假设采用任何其他的适宜模型都必须进行合理的解释。灌装试验的运行持续时间必须考虑实际操作时间和中断操作的时间。;3.模拟运行的时间

如果无菌工艺中有一定操作工的手工操作，在模拟工艺中此类操作持续的时间不得少于实际的制造工艺时间，以尽可能的模拟由于操作工所引入的潜在污染风险。

;4.模拟运行批量的大小

批量大小应充分考虑商业生产批量和生产过程中可能的污染。

一般批量为5000-10000;5.生产线速度

培养基灌装试验程序必须充分解释生产期间的生产线速度范围，每次培养基灌装操作必须评诂一个生产线速度，必须对选择的速度进行合理的解释。;6.环境

培养基灌装试验必须在足以代表实际的生产环境下进行。在SOP允许的“压力条件〞〔如最大工人数和提高的运行水平〕内，灌装试验涵盖这些挑战是非常重要的，也支持了这些研究的有效性，此所谓的“压力条件〞不包括人为制造的极端环境条件。;

7.培养基〔能够促进G＋、G－、酵母菌和霉菌生长〕

一般条件-大豆酪蛋白消化液培养基〔SCD〕

充氮灌装-硫乙醇酸盐培养基〔FTM〕;8.培养与观察

灌装之后进行外观检查，所有完好的单元必须立即进行培养，有完整性缺陷〔如无塞/破瓶等〕的必须抛弃。;8.培养与观察

建议：在培养的前半周期，将所有产品倒置培养，后半周期再恢复直立