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解析髓系衍生抑制性细胞：在溃疡性结肠炎癌变进程中的关键作用与机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

溃疡性结肠炎（UlcerativeColitis，UC）是一种主要累及结肠和直肠的慢性非特异性炎症性肠病，以反复发生的腹泻、黏液脓血便、腹痛等为主要临床表现。其病因至今尚未完全明确，一般认为是由遗传、环境、免疫及肠道微生物群等多因素相互作用，导致肠道黏膜免疫系统失衡而引发的[1-3]。近年来，UC的发病率在全球范围内呈上升趋势，不仅严重影响患者的生活质量，还带来了沉重的社会经济负担。

更为严峻的是，UC患者存在较高的癌变风险，这种由UC发展而来的结直肠癌被称为溃疡性结肠炎相关性结直肠癌（UlcerativeColitis-associatedColorectalCancer，UCC）。研究表明，UC病程超过10年的患者，癌变风险显著增加，病程20年和30年后，癌变率分别可达7.2%和16.5%[4,5]。一旦发生癌变，患者的预后往往较差，5年生存率明显低于散发性结直肠癌患者。UCC的发生是一个复杂的多步骤过程，涉及持续的炎症刺激、上皮细胞增殖与凋亡失衡、基因突变的逐渐积累等。炎症微环境在这一过程中扮演着关键角色，其中免疫细胞及其分泌的细胞因子网络对肿瘤的启动、促进和进展有着深远影响。

髓系衍生抑制性细胞（Myeloid-derivedSuppressorCells，MDSCs）作为一类具有免疫抑制功能的异质性髓系细胞群体，近年来在肿瘤和炎症相关研究中备受关注。MDSCs主要来源于骨髓造血干细胞，在正常生理状态下，其数量较少且处于未活化状态。然而，在肿瘤、感染、慢性炎症等病理条件下，多种促炎细胞因子如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等的释放，可诱导骨髓中的髓系祖细胞异常分化和积累，促使MDSCs大量产生并向血液、淋巴器官及炎症或肿瘤组织迁移[8,9]。

在肿瘤微环境中，MDSCs能够通过多种机制抑制机体的抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤细胞的免疫逃逸，从而支持肿瘤的生长、侵袭和转移。例如，MDSCs可以分泌精氨酸酶1（Arg1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和活性氧（ROS）等，消耗微环境中的精氨酸、半胱氨酸等氨基酸，导致T细胞的增殖和功能受损；还能通过分泌转化生长因子β（TGF-β）、白细胞介素10（IL-10）等免疫抑制性细胞因子，直接抑制T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）的活性，诱导调节性T细胞（Treg）的产生和扩增，从而营造一个有利于肿瘤细胞生存和发展的免疫抑制微环境。

在UC及UCC的发生发展过程中，MDSCs同样可能发挥着关键作用。一方面，UC持续的炎症状态可诱导MDSCs的大量产生和聚集，这些MDSCs可能参与调节肠道局部的免疫反应，影响炎症的进程；另一方面，在炎症向癌变转化的过程中，MDSCs的免疫抑制功能可能为肿瘤细胞的产生和早期生长提供了有利条件。深入研究MDSCs在UCC中的作用机制，有助于我们更好地理解UC癌变的发病机制，为UCC的早期诊断、预防和治疗提供新的靶点和策略。目前临床上对于UCC的治疗主要以手术切除、化疗和放疗为主，但疗效仍不尽人意，患者的生活质量和生存率有待进一步提高。因此，揭示MDSCs在UCC中的作用及机制，具有重要的理论意义和临床应用价值，有望为UCC的防治开辟新的途径。

1.2国内外研究现状

近年来，随着对肿瘤微环境和免疫调节机制研究的不断深入，髓系衍生抑制性细胞（MDSCs）在溃疡性结肠炎（UC）癌变中的作用逐渐成为国内外研究的热点。

在国外，众多研究围绕MDSCs在UC及UCC中的分布、表型和功能展开。一些研究通过动物实验发现，在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠UC模型以及氧化偶氮甲烷（AOM）联合DSS诱导的UCC模型中，小鼠骨髓、脾脏、血液及结肠组织中的MDSCs数量显著增加，且其比例与疾病的严重程度和肿瘤的发展阶段密切相关。例如，[具体文献1]的研究表明，在AOM/DSS诱导的UCC小鼠模型中，肿瘤组织浸润的MDSCs高表达精氨酸酶1（Arg1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），通过消耗微环境中的精氨酸，抑制T细胞的增殖和活化，从而促进肿瘤细胞的免疫逃逸和生长。[具体文献2]则发现，MDSCs可以通过分泌转化生长因子β（TGF-β）和白细胞介素10（IL-10），诱导调节性T细胞（Treg）的产生和扩增，进一步抑制机体的抗肿瘤免疫反应。此外，还有研究关注MD