解析乙肝病毒X蛋白借MyD88信号通路诱导白介素6表达机制及临床意义.docxVIP

解析乙肝病毒X蛋白借MyD88信号通路诱导白介素6表达机制及临床意义

一、引言

1.1研究背景

乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus，HBV）感染是一个全球性的公共卫生问题，据世界卫生组织报道，全球约有20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿为慢性感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（Hepatocellularcarcinoma，HCC）。在我国，HBV感染形势也十分严峻，慢性乙型肝炎（ChronichepatitisB，CHB）患者大约有2000万，其中部分患者会进展为肝纤维化、肝硬化，甚至HCC。流行病学研究表明，50%以上的HCC发生与持续的HBV感染密切相关。

HBV是一种嗜肝性DNA病毒，其基因组为双环结构，包含4个开放读码框（ORF），分别为X区、S区、C区和P区。其中，X区编码的乙肝病毒X蛋白（HepatitisBvirusXprotein，HBx）在HBV相关疾病的发生发展中发挥着关键作用。HBx是一种多功能病毒调节因子，分子量约为16.5kD，由145-154个氨基酸组成。它不与DNA直接结合，主要通过与宿主细胞中的蛋白质发生相互作用来发挥其生物学功能。HBx具有广泛的生物学作用，在调节基因转录、信号转导通路、细胞增殖及凋亡、细胞周期控制等方面均有重要效应。此外，HBx还能影响端粒酶活性，促进肝癌细胞的侵袭和转移。众多研究表明，HBx在HBV所致肝细胞癌的发生中扮演着关键角色，然而其参与HCC病理发生的确切机理仍有待进一步明确。

白细胞介素6（Interleukin-6，IL-6）是一种多功能、有效、多效的炎性细胞因子，由184个氨基酸组成，基因位于7号染色体的7p21区域。IL-6具有广泛的生物学活性，是关键的免疫应答调节剂，在调节免疫感染、介导细胞和体液免疫应答中发挥着重要作用。IL-6可以由多种细胞产生，当炎症发生时，单核细胞和巨噬细胞是产生IL-6的第一反应细胞。此外，成纤维细胞、树突状细胞以及一些肿瘤细胞等几乎所有的基质和免疫细胞都能产生IL-6。IL-6的表达主要受IL-1β和肿瘤坏死因子（Tumornecrosisfactor，TNF）等的激活，同时Toll样受体、前列腺素、脂肪因子、应激反应和其他细胞因子等也能促进其合成。IL-6通过与细胞表面的IL-6受体（IL-6R）结合，激活受体相关的gp130，进而传递二次信号，发挥其生物学效应。IL-6的跨膜信号转导分为经典信号通路和反式信号通路两种。在经典信号通路中，IL-6与IL-6R的结合激活受体相关的gp130，在细胞中传递二次信号；在反式信号通路中，IL-6首先与亚基IL-6Rα结合，形成IL-6/IL-6Rα复合物，然后将该复合物与质膜表面上的gp130亚基偶联以完成信号转导。

大量研究表明，IL-6与HBV感染及乙型肝炎的进展密切相关。在HBV感染过程中，IL-6水平升高，其不仅能促进肝细胞的增殖，而且在肝癌病人血清中呈现高水平。IL-6作为重要的炎症因子，参与了HBV诱导的肝硬化的发展，加重了肝损伤。同时，IL-6在诱导对HBV抗原的免疫耐受中也起关键作用，其活性可能参与确定乙型肝炎患者的病情发展。此外，IL-6还与肿瘤的发生发展密切相关，异常激活的IL-6/信号转导与转录激活因子3（Signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3）信号通路可通过影响肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成和凋亡等过程参与肝细胞癌的发生发展，且与预后密切相关。

髓样分化因子88（Myeloiddifferentiationfactor88，MyD88）是Toll样受体（Toll-likereceptors，TLRs）信号通路中的关键接头蛋白。MyD88含有一个死亡结构域（Deathdomain，DD）和一个Toll/IL-1受体（Toll/IL-1receptor，TIR）结构域。当TLRs识别病原体相关分子模式（Pathogen-associatedmolecularpatterns，PAMPs）后，会招募MyD88，MyD88通过其DD与IL-1受体相关激酶1（Interleukin-1receptor-associated