氟喹诺酮药物的合成技术.pptVIP

8-22c8-1g第62页，共99页，星期日，2025年，2月5日8-508-1k第63页，共99页，星期日，2025年，2月5日8-1h第64页，共99页，星期日，2025年，2月5日醇类化合物也可作为亲核试剂，如化合物8-37与乙醇在8mol/LKOH中回流，可得8-598-378-59第65页，共99页，星期日，2025年，2月5日有时碳负离子也可作为亲核试剂，如合成左氧氟沙星的中间体8-24与氰乙酸乙酯反应得8-60，后者经水解脱羧，与二溴乙烷环合，水解成酰胺，Hoffman降解得帕珠沙星(8-2e)8-248-60第66页，共99页，星期日，2025年，2月5日8-2e这是帕珠沙星合成的重大改进，早期的方法是以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，按先构建氨基环丙基再合成吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪的策略来制备帕株沙星[43]，该方法涉及10多步反应，工艺复杂，不适合工业生产第67页，共99页，星期日，2025年，2月5日喹诺酮8位的氟原子有时也能发生亲核取代反应，如化合物8-62与甲醇钠反应可得加替沙星(8-1i)[15]，这是另一合成加替沙星的方法。8-628-1i第68页，共99页，星期日，2025年，2月5日化合物8-58与苄醇在8mol/LKOH中回流，可得7,8-二取代化合物8-638-588-63第69页，共99页，星期日，2025年，2月5日化合物8-64经氢化钠作用在8位环合得化合物8-65[46]，但8-36a与8-66反应却得6,7位的环合产物8-67[47]。8-648-658-36a8-668-67第70页，共99页，星期日，2025年，2月5日8-14a脱去保护基后，与1,1-二碘乙烷反应，在1位和2位构成四元环化合物8-31，是合成普利沙星的重要中间体[12]。8-14a8-31第30页，共99页，星期日，2025年，2月5日1位直接引入环丙基，可为环丙沙星等药物的制备开辟另一捷径，这一课题一直是研究的热点，至今仍无满意答案。溴代环丙烷的溴原子不够活泼，难以发生环丙基化反应，而溴代环丙烷的1位引入乙氧基后，与8-6a反应可得到8-32，后者经钠硼氢-三氟化硼还原可得8-18a[24]，该法所用的试剂昂贵，反应条件要求高，无工业价值。8-6a8-328-18a第31页，共99页，星期日，2025年，2月5日对-氟硝基苯的氟原子较为活泼，可与8-6a反应得8-33[25]，经还原得化合物8-34[26]，虽然理论上8-34经Schiemann反应应该得合成二氟沙星和沙拉沙星的中间体8-18b，但未见该反应的成功报道。8-6a8-338-34第32页，共99页，星期日，2025年，2月5日3位酯的水解6-氟-7-氯化合物8-18a或8-29a可在酸性或碱性的条件下水解为羧酸8-35a和8-35b[1,13]6,7,8-三氟化合物8-20a因7位氟原子较活泼，必须在酸性条件下水解，得8-36a，如用NaOH水解，可能殃及7位氟原子，产生羟基化合物8-36b[27]第33页，共99页，星期日，2025年，2月5日8-18aR=环丙基8-35aR=环丙基8-29aR=乙基8-35bR=乙基第34页，共99页，星期日，2025年，2月5日二氟化合物8-9a也应在酸性