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Notch1-4及Jagged1在肝细胞肝癌组织中的表达及临床意义探究

一、引言

1.1研究背景与目的

肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）作为原发性肝癌中最常见的病理类型，约占95%以上，是全球范围内严重威胁人类健康的消化系统恶性肿瘤。据统计，在全球范围内男性发病率位居第五，女性发病率位居第七，而其病死率男性排名第二位，女性排名第六位。大多数肝癌患者就诊时已属中晚期，手术切除率很低，术后复发率及病死率很高。肝细胞癌的发生发展是一个多因素、多步骤的复杂过程，涉及多种基因和信号通路的异常改变。深入探究其发病机制，寻找有效的诊断标志物和治疗靶点，对于提高肝细胞癌患者的生存率和生活质量具有至关重要的意义。

Notch信号通路是一个在进化中高度保守的反映细胞间通讯机制的通路，它调控细胞的增殖、分化和凋亡，在胚胎发育和细胞命运的决定中发挥重要作用。Notch信号通路在不同组织细胞中作用不同，甚至在同一组织细胞的不同发展阶段作用也不同，这种生理作用依赖于细胞所处的环境。在肿瘤研究领域，Notch信号通路的异常活化与多种肿瘤的发生、发展密切相关。Notch信号不仅对正常细胞分化起重要作用，在肿瘤的形成中所起的重要作用已成为近年来研究的热点问题，但Notch信号在肝癌形成过程的机制，目前尚不十分清楚。

Notch信号通路由Notch受体（Notch1-4）、Notch配体（如Jagged1、Delta-like等）、CSLDNA结合蛋白以及下游靶基因等组成。当Notch配体与相邻细胞表面的Notch受体结合后，Notch受体经过一系列蛋白水解切割，释放出具有转录激活活性的Notch胞内结构域（NICD），NICD进入细胞核与CSL蛋白结合，从而调控下游靶基因（如HES、HEY等）的表达，进而影响细胞的生物学行为。

在肝细胞癌中，Notch信号通路成员的异常表达可能参与了肝癌细胞的增殖、分化、凋亡、侵袭和转移等过程。已有研究表明，Notch1、Jagged1等在肝细胞癌组织中的表达水平与癌旁组织存在差异，且与肿瘤的临床病理特征及预后相关。然而，目前对于Notch1-4及Jagged1在肝细胞癌组织中的表达情况及其与肝癌临床病理学参数的相关性研究仍存在一定的争议和不足，不同研究结果之间存在差异，尚未形成统一的结论。此外，对于这五种蛋白之间的相关性研究也相对较少。

本研究旨在通过检测Notch1-4及Jagged1在肝细胞癌组织、癌旁硬化肝组织及正常肝组织中的表达特点，分析其与肝癌临床病理学参数（如患者性别、年龄、癌灶数目、肿瘤大小、AFP阴阳性、肿瘤包膜是否完整、瘤栓有无、肝癌临床分期及病理分级等）的相关性，并探讨这五种蛋白间的相关性，以期为深入了解肝细胞癌的发病机制提供理论依据，为肝癌的早期诊断、治疗及预后评估提供新的潜在靶点和思路。

1.2国内外研究现状

在国外，对Notch信号通路在肝细胞癌中的研究开展较早。早期研究就已发现Notch信号通路在胚胎肝脏发育中起着关键作用，调控着肝细胞的分化与增殖。随着研究的深入，诸多学者聚焦于Notch1-4及Jagged1在肝细胞癌组织中的表达。有研究运用免疫组化及基因芯片技术，检测出Notch1在肝细胞癌组织中的表达显著高于正常肝组织，且其高表达与肿瘤的大小、侵袭性及不良预后密切相关。对于Notch2和Notch3，部分研究表明它们在肝癌组织中的表达水平变化与肿瘤的病理分级、临床分期存在一定关联，可能参与了肝癌细胞的恶性生物学行为调控。关于Notch4，有实验显示其在肝癌发生发展过程中，表达呈现动态变化，在癌前病变及早期肝癌组织中表达上调，而在晚期肝癌组织中表达有所下降，提示其可能在肝癌的不同阶段发挥不同作用。在Notch信号通路的配体研究方面，Jagged1在肝细胞癌组织中的高表达被证实，且其表达与肿瘤血管生成、癌细胞的转移潜能相关，可能通过激活Notch信号促进肿瘤的进展。

在国内，相关研究也在不断深入。众多研究团队采用免疫组织化学、实时荧光定量PCR及Westernblot等多种技术手段，对Notch1-4及Jagged1在肝细胞癌中的表达及临床意义进行了广泛探索。研究发现，Notch1在肝细胞癌组织中的阳性表达率明显高于癌旁组织，且其表达与患者的血清AFP水平、肿瘤包膜完整性及瘤栓形成等临床病理参数密切相关。有研究进一步分析了Notch2在肝癌组织中的表达与患者预后的关系，结果表明Notch2高表达的患者术后生存率较低，提示其可能作为评估肝癌患者预后的潜在指标。在探