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MicroRNA-221靶向Ets-1对血管紧张素Ⅱ致肾间质纤维化的调控机制研究

一、引言

1.1研究背景与意义

肾间质纤维化（Renalinterstitialfibrosis，RIF）是多种慢性肾脏疾病发展至终末期肾衰竭的共同病理改变，严重威胁人类健康。其特征为细胞外基质（ECM）在肾间质过度沉积，导致肾小管萎缩、肾单位丧失，进而引发肾功能进行性减退。目前，肾间质纤维化的发病机制尚未完全明确，临床治疗手段有限，患者预后不佳。因此，深入探究肾间质纤维化的发病机制，寻找有效的治疗靶点，具有重要的理论和临床意义。

血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）是肾素-血管紧张素系统（RAS）的关键活性物质，在肾间质纤维化的发生发展中起着核心作用。研究表明，AngⅡ不仅可以通过收缩血管、升高血压，减少肾脏血流灌注，间接导致肾损伤；还能直接作用于肾脏细胞，激活一系列细胞内信号通路，促进炎症细胞浸润、成纤维细胞活化和ECM合成，抑制ECM降解，从而加速肾间质纤维化进程。然而，AngⅡ致肾间质纤维化的具体分子机制尚未完全阐明，仍存在许多未知环节有待深入研究。

MicroRNAs（miRNAs）是一类内源性非编码小分子RNA，长度约为22个核苷酸，通过与靶mRNA的3-非翻译区（3-UTR）互补配对，在转录后水平调控基因表达。近年来，越来越多的研究表明，miRNAs参与了肾间质纤维化的各个环节，成为该领域的研究热点之一。其中，MicroRNA-221（miR-221）在多种疾病中发挥着重要的调控作用，如肿瘤、心血管疾病等。在肾脏疾病方面，已有研究发现miR-221在糖尿病肾病、狼疮性肾炎等疾病中表达异常，且与疾病的进展和预后密切相关。然而，miR-221在AngⅡ致肾间质纤维化中的作用及机制尚未见报道。

Ets-1（E26transformation-specific1）是Ets转录因子家族的重要成员，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡等多种生物学过程。在肾脏中，Ets-1的表达异常与多种肾脏疾病的发生发展相关。研究表明，Ets-1可以通过调节多种靶基因的表达，参与肾间质纤维化的进程。然而，目前关于miR-221与Ets-1在肾间质纤维化中的相互关系及调控机制尚不清楚。

本研究旨在探讨miR-221靶向Ets-1调控血管紧张素Ⅱ致肾间质纤维化的作用及机制。通过细胞实验和动物实验，明确miR-221和Ets-1在AngⅡ诱导的肾间质纤维化中的表达变化；验证miR-221与Ets-1的靶向关系；揭示miR-221通过靶向Ets-1调控肾间质纤维化的具体信号通路。本研究有望为肾间质纤维化的发病机制提供新的理论依据，为临床治疗提供潜在的新靶点和新思路。

1.2国内外研究现状

在肾间质纤维化领域，国内外学者已进行了大量研究，取得了丰富成果。国外研究方面，对肾间质纤维化发病机制的探索深入到细胞和分子水平，如发现多种细胞因子、生长因子及信号通路在其中的关键作用。美国学者研究证实，转化生长因子-β1（TGF-β1）是肾间质纤维化的核心调控因子，可通过Smad依赖和非依赖信号通路，促进成纤维细胞活化和细胞外基质合成。在动物模型研究中，利用单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠模型，明确了肾间质纤维化进程中炎症细胞浸润、细胞外基质代谢失衡等病理变化特点。国内研究也取得显著进展，学者们从中医药角度进行深入探究，发现许多中药及其有效成分对肾间质纤维化具有干预作用。研究表明，黄芪甲苷可通过抑制TGF-β1/Smad信号通路，减轻肾间质纤维化程度。

在MicroRNA-221研究方面，国外学者率先在肿瘤领域发现其致癌作用，如在乳腺癌中，miR-221通过靶向PTEN基因，促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。随后在心血管疾病研究中发现，miR-221参与心肌细胞肥大、凋亡及血管重塑等病理过程。国内研究则进一步拓展了miR-221在其他疾病中的作用机制研究，在糖尿病肾病中，发现miR-221表达上调，通过抑制足细胞中相关基因表达，导致足细胞损伤，进而加重肾脏病变。

对于Ets-1的研究，国外报道其在胚胎发育、血管生成等生理过程中发挥重要作用，在肿瘤研究中发现Ets-1可调控肿瘤细胞的增殖、转移相关基因表达。在肾脏疾病研究中，国外有研究表明Ets-1在肾间质纤维化过程中表达异常，可通过调节基质金属蛋白酶及其组织抑制剂的表达，影响细胞外基质的降解和沉积。国内研究则从不同角度探讨E