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华氏巨球蛋白血症诊断、风险分层与管理（2025）

摘要

疾病概述：华氏巨球蛋白血症（WM）是一种伴随免疫球蛋白M（IgM）单克隆蛋白的淋巴浆细胞淋巴瘤。临床特征包括贫血、血小板减少、肝脾肿大、淋巴结肿大，少数情况下出现高黏滞血症。

诊断标准：骨髓中存在≥10%克隆性淋巴浆细胞且伴有IgM单克隆蛋白即可确诊。超过90%的患者可检测到MYD88基因L265P突变，该突变也常见于IgM型意义未明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）患者，但MYD88突变并非诊断必需条件。

风险分层：年龄、白蛋白水平、血红蛋白值、血小板计数、β2微球蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）及单克隆IgM浓度是预后预测的关键指标。

风险适应性治疗：符合WM诊断标准的患者并非均需立即治疗，无症状者可观察至症状出现。利妥昔单抗单药治疗疗效逊于联合方案。推荐的一线治疗方案可选择化学免疫疗法或共价布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）。梅奥诊所首选诱导方案为利妥昔单抗联合苯达莫司汀（无需利妥昔单抗维持治疗）或泽布替尼。

难治性疾病管理：硼替佐米、环磷酰胺、氟达拉滨、沙利度胺、依维莫司、吡托布鲁替尼、卡非佐米、来那度胺、苯达莫司汀和维奈克拉均对复发WM显示活性。鉴于WM的自然病程，降低治疗毒性是方案选择的重要考量因素。多数患者死亡原因与巨球蛋白血症无关。

患者病历

一名55岁男性于2008年1月被发现存在免疫球蛋白M（IgM）单克隆丙种球蛋白病。该患者接受观察直至2013年11月，其IgM水平升至9135mg/dL。随后接受利妥昔单抗、硼替佐米及地塞米松联合治疗4个月，后因神经病变中断治疗，但IgM水平降至1150mg/dL。继续观察至2018年4月，当出现症状性进展时，其IgM达11,500mg/dL，并确诊获得性血管性血友病。

患者接受利妥昔单抗单药治疗未获微小缓解，后改用苯达莫司汀联合利妥昔单抗方案，缓解期不足1年。2021年参与奥普佐米试验性治疗，获得持续3年的缓解。2024年8月复发后，接受伊沙佐米联合伊布替尼试验治疗，因腹泻不耐受伊沙佐米，遂继续单用伊布替尼并获得非常好的部分缓解。

病例评述：本例呈现该疾病的典型特征：

1.无症状冒烟期持续5年，仅需监测。

2.几种治疗方案均获得阶段性缓解。

3.利妥昔单抗单药治疗失败符合常见模式。

4.硼替佐米所致神经毒性严重但可完全恢复。

5.近10%巨球蛋白血症患者合并获得性血管性血友病，且多与高水平IgM相关，IgM下降后出血症状可缓解。

6.出血机制常为多因素性。

7.多数患者对布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）可产生持久应答。

疾病概述

世界卫生组织（WHO）将华氏巨球蛋白血症（WM）定义为伴有IgM单克隆蛋白的淋巴浆细胞淋巴瘤。该疾病的体征包括肝肿大（20%）、脾肿大（15%）和淋巴结肿大（15%）。最常见的首发症状是与正细胞性贫血相关的疲劳，诊断时中位血红蛋白值为10g/dL。许多符合WHO诊断标准的WM患者无需立即治疗，因其处于无症状（冒烟型）阶段。几乎所有患者在发病前均存在IgM型意义未明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）阶段，但此时MGUS的克隆性B细胞已具备恶性克隆的分子特征。

70岁以下患者中位生存期超过10年，70-79岁约为7年，80岁及以上约为4年。65岁以上WM患者最常见的死亡原因与肿瘤无关。14%的巨球蛋白血症患者存在克隆性造血，这与疾病从冒烟型进展为活动型的风险增加相关。图示摘要展示了该病的关键临床特征。在无症状情况下，不存在需要启动治疗的IgM阈值。

诊断时的中位年龄为71岁。年龄调整后的发病率为0.42/10万人年，经年龄和性别调整后的发病率为0.57/10万人年，男女比例为3.2:1。过去50年WM发病率未见明显变化。美国每年约1500例新诊断患者（占淋巴瘤的1%）。

白人WM发病率（4.1/百万人年）高于黑人（1.8/百万人年）。4.3%的WM患者有淋巴浆细胞淋巴瘤或WM家族史，这类患者生存预后较非家族性病例更差。研究表明，黑人和白人患者中IgM型M蛋白检出率分别为2%和16%，黑人中位M蛋白浓度（0.44g/dL）低于白人（1.2g/dL）。黑人患者确诊中位年龄（63岁）早于白人（73岁），但生存期更短。巨球蛋白血症的病因可能涉及多基因因素。

WM生存率正在改善。SEER数据库纳入5784例WM患者，1991-2000年与2001-2010年的中位总生存期分别从6年提升至8年。2001-2010年队列中WM相关及非WM相关死亡均减少。诊断年龄仍是影响生存的最主要因素：80岁以上患者的死亡风险是50岁以下参照组的6.99倍。约12%的巨球蛋白血症患者年龄小于50岁，该群体平均预期寿命减少11.2年，年轻患者几乎均死于本病。

IgM单克隆蛋白的存在赋予该病独特临床表现，可导致高黏滞血症、