生物技术药物制剂与疫苗.pptVIP

第一页，共三十七页，2022年，8月28日 一、概述 生物技术：是应用生物体或其组成部分，在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。主要包括基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程、生化工程。 生物技术药物制剂 是指采用现代生物技术,借助某些微生物、植物、动物生产的药品。 第二页，共三十七页，2022年，8月28日 生物技术药物研究概况 生物技术药物产品，目前国内外已批准上市的约40余种，正在研究的有数百种之多，这些药物均属肽类与蛋白质类药物。 我国已上市的基因工程药物和疫苗 1995年 白细胞介素-2 1996年 α1b-干扰素α2a-干扰素 α2b-干扰素 1997年 粒细胞集落因子 红细胞生成素 1992年 乙型肝炎疫苗 第三页，共三十七页，2022年，8月28日 生物技术药物的结构特点与理化性质 蛋白质的组成和一般结构 蛋白质是由许多氨基酸按一定顺序排列，通过肽键相连而成的多肽链。 蛋白质的高级结构 包括二级、三级与四级结构。 第四页，共三十七页，2022年，8月28日 第五页，共三十七页，2022年，8月28日 蛋白质的理化性质 1、蛋白质的一般理化性质 旋光性：由螺旋结构引起，通常为右旋 紫外吸收：苯核在280nm有最大吸收，氨基酸在230nm显强吸收 蛋白质两性性质与电学性质：在不同pH下会成为阳离子，阴离子或两性离子 第六页，共三十七页，2022年，8月28日 2、蛋白质的不稳定性 由于共价键引起的不稳定性 蛋白质的水解 蛋白质的氧化 外消旋作用 二硫键断裂及其交换 由非共价键引起的不稳定性： 聚集 宏观沉淀 表面吸附 蛋白质变性 蛋白质的理化性质 蛋白质的稳定性对于蛋白质类药物的制剂研究、生产、贮存等极为重要。 第七页，共三十七页，2022年，8月28日 蛋白质类药物的评价方法 液相色谱法：RP-HPLC,IEC,SEC 光谱法:UV,可见吸收光谱，ORD,CD,荧光，IR,拉曼光谱 电泳：SDS,IEF,EC 生物活性测定与免疫测定:重组DNA和杂交瘤技术产品应进行生物活性的测定，蛋白质药物制剂的稳定性也应检测其生物活性。 生物活性检测是利用体内模型或体外组织或活性蛋白质多肽的特异性生物学反应，通过剂量（或浓度）效应曲线进行定量（绝对量或比活性单位）。 免疫测定通常采用免疫化学法 在前面讨论蛋白质药物不稳定的原因时已经看出，要开发蛋白质类药物， 需要多种分析方法。 第八页，共三十七页，2022年，8月28日 二、蛋白质类药物制剂的处方与工艺 蛋白类药物的一般处方组成 蛋白类注射剂包括： 溶液型注射剂：使用方便，需低温保存 冻干粉注射剂：稳定，但工艺复杂 液体剂型中蛋白类药物的稳定化方法 改造其结构 加适宜辅料（通过加入各类辅料，改变蛋白类药物溶剂的性质是药物制剂中常用的稳定化方法。 ） 蛋白质类药物制剂的研制关键是解决这类药物的稳定性问题。对于注射给药则 采用适当的辅料，设计合理的处方与工艺，而非注射给药还需解决生物利用度问题。 第九页，共三十七页，2022年，8月28日 蛋白类药物的稳定剂有 缓冲液：枸橼酸钠-枸橼酸缓冲剂，磷酸盐缓冲系统 表面活性剂：非离子型表面活性剂，如吐温80 糖和多元醇：蔗糖，海藻糖，山梨醇等 盐类：常用NaCl 聚乙二醇类：如PEG200、300、400、600、1000 大分子化合物：HSA(人血清蛋白) 组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等 金属离子：钙、镁、锌等 第十页，共三十七页，2022年，8月28日 固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 冷冻干燥蛋白质药物制剂 需考虑的问题： 选择适宜辅料 辅料对冷冻干燥过程中一些参数的影响 冻干保护剂：甘露醇，山梨醇，蔗糖，葡萄糖，右旋糖酐等 喷雾干燥蛋白质药物制剂： 喷雾干燥工艺广泛应用于蛋白质类药物的控释制剂、吸入剂、微球制剂等新型给药系统的研制中。在喷雾干燥过程中可加入稳定剂，如蔗糖能提高氧血红蛋白（oxyhemoglobin）的稳定性。 缺点是操作过程中损失大，水分含量高 第十一页，共三十七页，2022年，8月28日 高分子聚合物中蛋白质药物的稳定化 蛋白质药物稳定性 药物的不稳定性通常发生在制备、储存和释放过程中 蛋白质药物不稳定机理有：蛋白分子的伸展；水溶性或水不溶性聚集；水解；脱氨和氧化 在应用W/O/W复乳溶剂挥发法制备PLGA微球时加入稳定剂BSA或海藻糖可有效提高蛋白质稳定性。 第十二页，共三十七页，2022年，8月28日 包封在聚合物中的蛋白质药物在释放过程中影响稳定性的因素 含水量 微环境的pH 聚合物表面吸附 次要因素：水溶性低聚物，渗析效应，蛋白与聚合物之间的直接反应 第十三页，共三十七页，202