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肾上腺皮质激素类药物Adrenocortical hormones 21 CHOH20= CO18OH1217O=111316CD151914192108AB53746O糖皮质激素 Glucocorticoids【化学与构效关系】 基本结构：类固醇【作用】 一、对代谢的作用 1. 糖代谢：促进糖异生?肝糖原、肌糖原含量? ?血糖来源?抑制外周组织细胞摄取利用葡萄糖?血糖去路? ? ?血糖? --加重或诱发糖尿病倾向。2. 蛋白质代谢：分解?, 合成??负氮平衡; 糖皮质激素 Glucocorticoids3. 脂肪代谢：分解?, 合成? ? 血游离脂肪酸?; ?重新分布? 满月面，水牛背及向心性肥胖。4. 水盐代谢： 1) 盐皮质激素作用? 水?, Na+?,K+ ?; ?水肿,高血压,低血钾。2) 肾脏钙排泄?, 肠内钙吸收? ?低血钙, 骨质疏松。糖皮质激素 Glucocorticoids糖皮质激素 Glucocorticoids 二、抗炎症作用炎症早期渗出??炎性细胞浸润和渗出?,水肿?,毛细血管扩张??改善红, 肿, 热, 痛等症状;炎症后期增生??纤维母细胞增生?,肉芽组织生成? ?防止粘连及瘢痕形成；但降低机体防御功能?感染扩散，创口愈合延迟糖皮质激素 Glucocorticoids抗炎作用机制： 1.抑制致炎细胞因子的生成和作用:白细胞介素-s (interleukin-s,IL-1,IL-2,IL-6,IL-8)?；肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF) ?;??-干扰素(?-IFN) ?; 粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) ?GC ?与nGRE结合，抑制 AP-1作用?2. 诱导抗炎细胞因子生成： IL-10, IL-1ra (IL-1 receptor antagonist) ?3. 抑制炎性介质的释放与作用： (1)脂皮素(lipocortin,LC)合成??磷脂酶A2(PLA2)? ?花生四烯酸(AA)??PG及LT生成??炎性介质? ?红肿热痛炎症反应? 。(2) 细胞粘附分子、趋化因子(chemotaxin)基因表达? ? 炎性介质? (3) 血管紧张素转化酶(ACE)??缓激肽降解? ?血管扩张和致痛作用? ?炎症症状? 。4. 抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的基因转录：GC?抑制iNOS表达? ?NO 生成? ?抗炎作用糖皮质激素 Glucocorticoids 三. 免疫抑制和抗过敏作用1.治疗剂量: 抑制细胞免疫巨噬细胞对抗原的吞噬和处理?; 淋巴细胞DNA合成?，有丝分裂? ?淋巴细胞增殖?促进淋巴细胞的破坏?外周血中淋巴细胞? ； 2.大剂量: 抑制体液免疫?抗体生成减少? ； ?迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应?, 自身免疫性疾病症状? 。糖皮质激素 Glucocorticoids 四. 对心血管系统的作用1.增加血管对缩血管物质的反应性(NA,Ang II) ?维持血压;2.大剂量: 增强心肌收缩力?心输出量??改善微循环；3.稳定溶酶体膜?心肌抑制因子(myocardio- depressant factor, MDF)形成??心肌收缩?4.盐皮质激素样作用?水钠潴留?血压??感染中毒性休克,低血容量性休克时?抗休克作用糖皮质激素 Glucocorticoids糖皮质激素 Glucocorticoids 五. 对血液成分的影响：1.大剂量?血小板?,纤维蛋白原浓度?, 凝血时间? ；2.皮质功能亢进时?红细胞?3.中性白细胞数目?，但抑制其游走,吞噬及 消化功能?对炎症区的浸润与吞噬活动?4.大剂量?血中淋巴细胞?,单核 细胞?, 嗜酸及嗜碱粒细胞?糖皮质激素 Glucocorticoids 六. 对生长发育的影响：促进妊娠后期胎儿多种器官发育(神经系统,肺泡)；抑制儿童生长； 七. 中枢兴奋作用： ?欣快, 激动, 失眠等; 亦可见焦虑, 抑郁, 甚至诱发精神失常。大剂量?致儿童惊厥或癫痫样发作。糖皮质激素 Glucocorticoids八.对皮肤和结缔组织的作用： 局部应用：抗增生。皮肤变薄，萎缩?紫纹，瘀斑九. 其他作用：1.?胃酸和胃蛋白酶分泌??长期大剂量?诱发或加重溃疡病。2.骨代谢障碍?成人骨质疏松；儿童骨生长抑制3.肌无力或肌萎缩。【作用机制】 GC?胞浆内GC-R?调节靶基因表达1. GC-R结构与功能区:(1) 肽链羧基端: 配体结合区?与GC的结合区域;(2) 肽链中部: DNA结合区?锌指(zinc finger)识别并 结合靶基因DNA序列; (3) 肽链氨基端(?1): 基因转录调节区?激活GC-R本身 或其他转录因子(AP-1, NF-?B) ?调节基因转录; 人GR结合功能区中: ?2?影响G