高血压发病机制研究的新进展.pptxVIP

会计学1高血压发病机制研究的新进展 2高血压防治的反常现象 1.越治越多， 2.难治性高血压（12%）越来越多。 与1958年比较，高血压相关的心脑血管病增加2-4倍第1页/共42页 3 防治策略必须前移、应当更加积极主动 提高高血压的知晓率、治疗率、控制率，对减少高血压并发症至关重要，仍需继续努力； 挡住亿高血压前期向高血压转变的滚滚洪流也应提到议事日程。 50年没有新的靶点，30年没有新的降压药！ 呼唤加强机制研究， 加强创新研究！（New Engl J Med 2009）第2页/共42页 4（1）尿酸增加血压水平（张伟丽、惠汝太等Clin Chem 2009）（2）巨细胞病毒感染与高血压相关（蔡军等 Circulation 2011） （3）体位性血压升高可能是高血压的危险因素，与心脑血 管风险相关（樊晓寒、惠汝太等Am J Hypertens 2010） （4）遗传危险因素：线粒体基因突变（王士雯等Circ Res 2011）一，高血压是遗传与环境共同作用的结果 传统的危险因素有增无减 新的危险因素不断出现第3页/共42页 5 高血压的遗传机制：遗传度40%-60% 细胞核全基因组扫描所用的的遗传标记，能涵盖80%的常见核基因组变异。 但目前核全基因组筛查所找到的高血压易感基因只能解释2%人群血压变异，单个危险等位基因仅解释1 mmHg的收缩压、0.5 mmHg的舒张压变异。 N Engl J Med 2010; 363:166Nature 2010; 466:714J Cardiovasc Trans Res 2010;3:189J Clin Hypertens 2010;12:350二，核基因组变异只能解释部分高血压第4页/共42页 6三，核基因组序列以外的遗传调控机制1，表观遗传调控机制2，线粒体基因组3，端粒长度第5页/共42页 7核基因组序列外“表观遗传”调控机制4. 核小体位置1.甲基化/羟甲基化2.组蛋白修饰（1）可以遗传：1946年英国英格兰、苏格兰、威尔士 16,695名新生儿登记，随访65年（2011年）发现：出生体重低，成年后血压高（Br Med J 1985），心脏病风险大（Lancet 1989)。可能与胚胎时期的DNA甲基化修饰，改变基因表达有关。 荷兰“饥荒之冬”，列宁格勒保卫战期间 （2）可以改变，有干预手段：不像细胞核基因组的突变（束手无策）；表观遗传与端粒长度可以调控，肉类食物、运动、茶、大豆等能够影响表观遗传与端粒长度。表观遗传、端粒长度第6页/共42页 8Cross-talk线粒体基因突变可致母系遗传家族性高血压（王士雯等：Circulation Research 2011）端粒长度缩短增加高血压风险（鞠振宇等 Hypertension 2009）端粒线粒体核基因组序列以外的遗传调控机制是环境因素与老化的靶点第7页/共42页 9环境因素基因组表观遗传线粒体端粒表型：高血压前期 高血压 靶器官损害总体思路高血压是一个增龄性疾病，是环境+遗传共同作用的结果转向第8页/共42页 10四，继发性高血压：5%-20%第9页/共42页 11 基因突变导致高血压：19个高血压致病基因 9个致嗜铬细胞瘤 10个致盐敏感高血压患者的最佳利益是我们考虑的唯一利益（Mayo）我们的责任与义务：把科学进步带给患者的希望送 给患者-转化医学第10页/共42页 12目前的19个高血压致病基因主要定位在肾与肾上腺目前多数单基因高血压病因：肾离子通道，肾上腺。 第11页/共42页 13Sgk1 (血清糖皮质激素可以诱导的激酶) 与 Akt（蛋白激酶B）磷酸化Nedd4L(Nedd4-2)，磷酸化的 Nedd4L可与14-3-3蛋白结合, 抑制 Nedd4L与 ENaC 的相互作用Cell Death and Differentiation (2010) 17, 68–77 上皮钠通道（ENaC）活性调控相关基因-候选基因策略（1）正常（2）ENaC突变（3）高醛固酮 高胰岛素第12页/共42页 14Liddle 氏综合征1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐/显性PHA1； 5：Gordon；3