抗骨质疏松药.ppt

抗骨质疏松药; ;常见的骨折部位;破骨细胞吸收骨 产生的酶可以降解、吸收矿化的骨质;;;第二节 骨吸收抑制药antiresorptive drugs;一、 双膦酸盐 Bisphosphonates;双膦酸盐的化学结构;【药代动力学】 口服吸收少，吸收量低于3%； 50%被吸收的药物主要被骨骼摄取，其余的药物以原形从肾排泄； 与骨的羟磷灰石有着很强的亲和力 ---- 保留在骨表面长达数年，缓慢释放；;【作用机制】： 双膦酸盐存在于骨吸收部位→ 破骨细胞吞噬双膦酸盐→双膦酸盐在破骨细胞内转化为活性产物→灭活破骨细胞 依替膦酸etidronate在胞内代谢为细胞毒的ATP类似物 抑制破骨细胞活性 氨基双膦酸盐（阿仑膦酸盐）在胞内不被代谢，直接抑制胆固醇代谢中的甲羟戊酸途径 诱导破骨细胞凋亡;阿仑膦酸盐（alendronate）抑制骨的吸收;抑制成骨细胞产生的细胞因子→ 抑制骨的形成（缺点） 骨质重构是一个双向过程，抑制骨质吸收的药物最终也将减少骨质形成——此类药物还不能完全解决骨质疏松的问题 第二代与第三代药物此作用弱 依替膦酸（第一代药物）是唯一一种抑制骨矿化的双膦酸盐→ 长期使用依替膦酸可以引起骨软化 限制了依替膦酸的临床应用;【临床应用】 高转换型骨质疏松：绝经后妇女骨质疏松，畸形性骨炎 预防和治疗糖皮质激素引起的骨质疏松 选用阿仑膦酸盐（Alendronate）：不抑制成骨细胞的骨形成 恶性肿瘤引起的骨质溶解、骨痛、高钙血症 用法：阿仑膦酸盐（70mg/周）有效、耐受性好——阿仑膦酸盐可以每周一次给药，因为它的骨滞留时间很长;一种局限性骨病 难以控制的破骨细胞的骨吸收，伴有继发性的骨形成增加 新生骨很脆弱;糖皮质激素引起的骨质疏松;【不良反应】 低Ca2+血症 上消化道症状：吞咽困难、食道炎、胃溃疡 第二代与第三代药物不良反应弱； 一周一次给药（减轻不良反应）； 每天早餐前至少30分钟空腹用200 ml温开水送服，服后保持直立至少30分钟（避免食道溃疡）； 【禁忌症】 食道动力障碍，如食道迟缓不能、食道狭窄者禁用； 严重肾损害者、骨软化症患者禁用； 不能直立至少30分钟者禁用；;阿仑膦酸盐：Alendronate (Fosamax?) risedronate (Actonel?) ibandronate (Boniva?) zoledronic acid (Reclast?) ---- FDA推荐用于骨质疏松的预防与治疗;降钙素 Calcitonin (CT);【药理作用】 降低血钙和血磷 【作用机制】： 在骨：直接抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收 破骨细胞膜有降钙素受体； 在肾：降钙素减少Ca2+与磷酸盐的重吸收； 在胃肠道： 减少Ca2+的吸收； 减少磷酸盐的吸收；;【临床应用】 治疗绝经后妇女的骨质疏松：疗效较差 Calcitonin鼻腔喷雾剂（Miacalcin? and Fortical? 200 IU daily） 仅轻度减少椎骨骨折的风险 对髋骨或其它的非脊骨骨折无效 推荐用于双膦酸盐或激素替代疗法（更有效）的候选方案 恶性肿瘤引起的骨质溶解、骨痛、高钙血症——有效 阻断骨吸收、降低血Ca2+;【降钙素的不良反应】 很少 过敏反应 注射部位潮红与疼痛——注射给药 鼻液溢——鼻腔喷雾给药;减少破骨细胞的数量与活性 → 减少骨的吸收 有效预防绝经后妇女骨质疏松; 髋骨与椎骨的骨折减少34%； 轻度增加胆结石、深静脉血栓形成风险 乳腺癌风险增加20%；;选择性雌激素受体调质（SERMs） ----雷洛昔芬Raloxifene;植物雌激素 ----大豆异黄酮（isoflavones）;第三节 骨形成促进药（Bone-forming drugs） ;氟制剂（Fluoride） ;【药理作用】 氟化物在骨形成过程中呈现出双相性的作用 低剂量的氟化物促进成骨细胞增殖分化和成熟，具有促进成骨的作用； 高剂量的氟化物将抑制骨形成，严重干扰骨质形成和矿化——氟牙斑、氟骨症；;【作用机制】低剂量的氟化物：;2、抑制成骨细胞的磷酸酪氨酸蛋白磷脂酶（PTPP）的活性 提高成骨细胞内磷酸化酪氨酸蛋白底物的水平 刺激成骨细胞有丝分裂、增殖，增加骨基质合成 （较强的骨形成促进剂）;;【临床应用】 骨质疏松症的治疗，特别是低转换型 【不良反应】 急性毒性： 误服含氟的杀虫剂及灭鼠药 初期胃肠道反应大 氟与血钙结合，引起低血钙→中枢兴奋、血压降低、呼吸抑制 抢救：静注葡萄糖酸钙、Ca(OH)2溶液洗胃 慢性毒性 骨质硬化：关节疼痛、压力性骨折和髋骨骨折 氟牙斑：牙表面白纸色斑块、釉质缺损;甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH） ;【PTH (1