糖尿病早期视网膜神经变性-研究综述.docxVIP

糖尿病早期视网膜神经变性 　　【摘要】糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）在过去通常被认为是一种原发性血管病变，而最近的研究数据提示了糖尿病视网膜神经变性（diabetic retinal neurodegeneration，DRN）在糖尿病眼部损伤中的重要作用。糖尿病患者人群中，DRN常与DR同时存在，并且先于DR发生，因此猜测DRN可能是DR的起始因素之一，但目前二者相互关系尚未能阐明。糖尿病引起视网膜神经变性的机制，以及视网膜神经变性与DR因果关系如果能得到证实，则可以对糖尿病性视网膜病变进行早期临床干预，从而延缓糖尿病患者的视力丧失。 　【关键词】糖尿病性视网膜病变；糖尿病视网膜神经变性；凋亡；糖尿病 　糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是最常见的视网膜血管病。目前DR主要以视网膜血管变化进行临床分期。但视网膜诸多细胞在检眼镜可见的视网膜微血管异常之前，可能已经发生变性及功能改变，如：对比敏感度降低、mfERG潜时(IT;implicit time.闪光开始到波峰或波谷出现的时间)延长、色觉及微视野检查结果异常等。在动物实验模型中，视网膜神经细胞凋亡可在诱导糖尿病后1个月发生；在眼底检查未达DR诊断标准的人类糖尿病患者中，也可见类似的视网膜神经节细胞丢失。[1]在一项无DR糖尿病患者为期4年的随访中，视网膜以每年0.54μm的速率进行性变薄，且伴随功能的改变。[2]这些证据均提示糖尿病患者未发生DR前已发生DRN。 　视网膜神经节细胞是凋亡率最高且受影响最早的细胞。[3]然而，在外核层和视网膜色素上皮细胞（RPE）中也观察到凋亡率升高。[4]此外，除了细胞凋亡，视网膜神经性变性的另一个特征是神经胶质细胞活化。[5]糖尿病视网膜发生神经变性过程中，高血糖的毒性作用和谷氨酸水平升高可能起了重要作用。[6]但是，单独的神经毒性因子的水平并不能决定糖尿病视网膜神经变性(diabetic retinal neurodegeneration,DRN)的存在与否，而是神经毒性因子和神经保护因子水平的失衡起了决定性作用。[7] 　色素上皮细胞 　视网膜色素上皮细胞是一层六角形细胞，被夹在bruch膜与视网膜感光细胞之间，从视盘边缘到锯齿缘，每眼RPE细胞在400万～600万个；细胞大小形状各不相同，直径16μm（后极）～60μm（周边部）。视网膜色素上皮细胞顶部都有微绒毛与感光细胞外节相连接；每个RPE细胞上有45个光感受器细胞，数量大致恒定。基底部有基底膜与bruch膜相连与脉络膜毛细血管紧密结合，形成脉络膜毛细血管-玻璃膜-视网膜色素上皮复合体。 　视网膜电图（ERG）是一种通过测量视网膜响应光刺激的电活动来评估视网膜功能的方法。ERG中c波主要对应于RPE单元信号。糖尿病啮齿动物中c波的幅度减小。在小鼠中，糖尿病发作后2周，尚未检测到光感受器功能障碍时即可见c波明显减小。提示RPE损伤是糖尿病视网膜病变发展的早期事件。[8] 　糖尿病可对视网膜色素上皮细胞功能产生一系列影响：①高血糖通过人视网膜上皮细胞（ARPE，RPE细胞的自发永生化系）中蛋白激酶C-氧化应激信号通路，介导蛋白激酶B通路激活，下调葡萄糖转运体-1（GLUT-1），由GLUT-1负责响应视网膜不同代谢需求的诱导型葡萄糖转运能力受损。[9]②高血糖也通过降低Na+/ K+-ATP酶的活性降低驱动跨细胞转运的电化学梯度，电化学梯度的破坏将损害视网膜的营养供应并阻碍代谢废物的去除；还可通过破坏视网膜下隙的离子环境影响视网膜神经元功能。[10]③高血糖本身也可以破坏RPE细胞间紧密连接。[11]④间质视黄醇结合蛋白（IRBP）是存在于视网膜光感受器细胞外基质（IPM）和RPE细胞内体中的大型糖蛋白，IRBP的下调是人类糖尿病视网膜中的早期事件，可能会导致视黄醇转运的变化，并与视网膜神经变性相关。[12]⑤此外，还观察到高葡萄糖浓度下，色素上皮衍生因子（PEDF）在人RPE细胞中表达下调。[13] 　此外，DR特征性的降低抗氧化活性分子的水平，如谷胱甘肽、超氧化物歧化酶（SOD）等。[14]维生素C的运输也受到损害[15]，从而限制了RPE细胞的抗氧化防御能力，导致抗光氧化作用受损，形成由氧化应激诱导的视网膜组织损伤。 　RPE功能受损可能导致RPE细胞形态的改变。糖尿病大鼠视网膜的电子显微镜成像显示RPE中断，RPE细胞的丢失和变性。许多RPE细胞发现含有形态改变的细胞器，如：胞核皱缩或卵圆形核，扩张和减少的内质网，细胞膜折叠和黑素体分布的改变。[16] 　此外，近年来许多DR早期在RPE细胞中合成的分子被陆续发现。这些分子可能影响DR的发展。其中，又以生长抑素[17]、促红细胞生成素[18]和载脂蛋