细胞自噬凋亡与焦亡之间的相互调控研究.docxVIP

细胞自噬、凋亡与焦亡之间的相互调控 摘要：细胞死亡是一个复杂的过程。细胞的死亡形式也是多种多样的，其中包括自噬性死亡、凋亡、焦亡、胀亡、程序性坏死、铁死亡和坏死等。细胞程序性死亡是细胞自主调控的一种死亡方式，他们可以被多种刺激共同激活，也可被同一个调节分子及信号通路调控，甚至可以互相协调转化。自噬、凋亡和焦亡等参与了感染、肿瘤及一些炎性疾病的发病过程，他们三者之间存在着复杂的相互调控。深入研究这些交互作用，有利于进一步揭示这些疾病的发病机制，为临床疾病防治提供参考。 关键词：细胞自噬；细胞凋亡；细胞焦亡；调控作用 细胞自噬是在2016年由诺贝尔生理学或医学奖获得者大隅良典首次提出的。它是存在于真核生物中一种高度保守的蛋白质或细胞器降解过程，对于维持细胞的稳态以及细胞内的物质循环 ADDIN EN.CITE EndNoteCiteRecNum1/RecNumrecordrec-number1/rec-numberforeign-keyskey app=EN db-id=5z9pzt921xpsaee9vprxtr0he5pzsf20rd92 timestampkeykey app=ENWeb db-id=0/key/foreign-keysref-type name=Journal Article17/ref-typecontributors/contributorstitlestitlelt;oncotarget-07-24572.pdfgt;/title/titlesdates/datesurls/urls/record/CiteCiteRecNum2/RecNumrecordrec-number2/rec-numberforeign-keyskey app=EN db-id=5z9pzt921xpsaee9vprxtr0he5pzsf20rd92 timestampkeykey app=ENWeb db-id=0/key/foreign-keysref-type name=Journal Article17/ref-typecontributors/contributorstitlestitlelt;oncotarget-07-24572.pdfgt;/title/titlesdates/datesurls/urls/record/Cite/EndNote是至关重要的。在该过程中一些过剩或错误折叠的蛋白质、衰老损伤的细胞器以及胞质中的细菌等成分均可被双层膜的自噬小体包裹，然后运送到溶酶体将其降解，产生的氨基酸可以用于细胞中的物质循环[1]。它是细胞受到伤害后启动的自我保护的过程。因此它在细胞代谢、细胞分化发育、细胞退行性疾病以及衰老相关的病理过程中均起着重要的作用[2]。 细胞凋亡是在1965年由澳大利亚科学家提出，它是由基因调控的细胞程序性死亡，它与细胞坏死不同，是主动的细胞死亡过程，在这一过程中涉及一系列基因的激活、表达、调控，如Bcl-2家族，Caspase家族，癌基因如C-myc、抑癌基因如P53等[3]。它的主要形态学特征是细胞体积缩小，胞膜有小泡形成，膜内测磷脂酰丝氨酸外翻到细胞膜表面，线粒体膜电位消失，通透性增加，释放细胞色素C到胞浆，细胞核固缩，核膜核仁碎裂，DNA被降解成了小片段，但凋亡细胞的细胞膜是完整的，最后可将细胞遗骸分割包裹为几个凋亡小体。细胞凋亡无细胞内容物的释放，因此不引起周围细胞的炎症[4]。 细胞焦亡是由Brennan和Cookso在沙门氏菌体感染巨噬细胞后发现的一种新的细胞程序性死亡方式，其特征是细胞不断胀大，最后细胞破裂，导致细胞内容物的释放而引起强烈的炎症反应[5]。它主要通过炎性小体激活caspase-1等多种蛋白激酶，使GSDMD发生降解产生C末端和N末端片段，后者会在细胞膜上穿孔，水分子进入细胞，细胞肿胀，发生焦亡[6]。此外，最近的一项研究表明，GSDME可被Caspase3切割并激活，从而导致细胞焦亡[7]。这一机理性的发现重新将细胞焦亡定义为gasdermin介导的程序性坏死，它们改变了我们对程序性细胞死亡的基本理解。 细胞自噬与细胞焦亡的相互调控 NF-κB-p62-mitophagy参与细胞自噬与焦亡的相互调控 P62是一种泛素结合蛋白，也称为SQSTM1蛋白，它参与细胞自噬的调控过程。它包括4个结构域，分别是PB1、TB、LIR、UBA。其中LIR结构域负责与自噬受体蛋白 Atg8/LC3结合。UBA结构域可以招募泛素化蛋白，尤其是当蛋白被暴露在氧化剂和蛋白酶体抑制剂时[8]。NLRP3激活剂处理巨噬细胞，会导致线粒体的损伤，损伤的线粒体会释放mtDNA和mtROS，它们会直接激活NLRP3炎性小体，激活的NLR