第4篇药物分布.pptVIP

三、药物理化性质对分布的影响 1.药物转运方式 药物由血管转运进入组织，需透过血管壁膜和组织细胞外膜等生物膜，以被动转运方式为主。 2.影响主要因素 药物脂溶性、分子量、解离度、血浆蛋白结合力 3.制剂因素 络合、增溶、微粒化、胶体化及乳化可影响药物分布 四、药物与组织亲和力对分布的影响 －不同组织对药物亲和力 蛋白、脂肪、DNA、酶及粘多糖等与药物非特异性结合，引起特征分布。 －贮存方式 －维持药效 －积蓄中毒 五、药物相互作用对分布的影响 竞争结合作用 对低分布容积和高蛋白结合率药物影响大 主要影响分布容积、半衰期、清除率、受体结合量，导致药效和毒性改变 一般来讲，蛋白质结合率高的药物对置换作用敏感。 第三节 淋巴系统转运 淋巴转运意义 脂肪、蛋白质等大分子转运须依赖淋巴系统 传染病、炎症、癌症转移使淋巴系统成为病灶时，须使药物向淋巴系统分布 药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用 一、从血液向淋巴液的转运 药物由毛细血管到淋巴管限速因素是通透性较小毛细血管壁。 药物从毛细血管向末梢组织淋巴液转运速度： 肝﹥肠﹥颈部﹥皮肤﹥肌肉 为何淋巴液中药物浓度常小于血浆浓度？ 二、从组织液向淋巴液的转运 物质从组织液向淋巴液转运主要取决于药物性质 大分子物质（大于5000）经淋巴管转运倾向强，分子量5000以下药物主经血液转运 脂质体、微球、毫微粒、复合乳剂等载体制剂淋巴分布倾向性高 不同乳剂给药淋巴浓度以W/O/W﹥W/O﹥O/W型为序 如何增加药物淋巴转运方法？ 三、药物从消化管向淋巴液的转运 口服或直肠给药时，由于血流速度大于淋巴液流速，大部分直接进入血液，98％药物进入血液，2％药物进入淋巴液，但大分子物质，脂溶性物质，倾向于淋巴转运。 一、血脑屏障概念 脑组织对外来物质有选择摄取的能力称为血脑屏障（blood-brain barrier，BBB） 功能在于保护中枢神经系统具有稳定化学环境 第四节 药物的脑内分布 脑屏障生理基础 －神经胶质细胞 －无膜孔的毛细血管壁 －脂质屏障 脑屏障种类： －血液－脑组织屏障 －血液－脑脊液屏障 －脑脊液－脑屏障 二、药物从血液向中枢神经系统转运 药物油水分配系数：决定性因素 药物分子大小、解离度 血浆蛋白结合 葡萄糖、氨基酸主动转运 三、提高药物脑内分布的方法 1.颈动脉灌注高渗甘露醇溶液 2.改造药物结构，增加化合物脂溶性 3.制备纳米粒，粒径小于100nm，表面聚乙二醇修饰 4.利用脑毛细血管内皮细胞特异性载体，如氨基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，载药微粒表面连接相应配体。 5.鼻腔途径给药，可绕过血脑屏障。 第五节 药物在红细胞内的分布 一、红细胞的组成与特性 二、药物的红细胞转运 第六节 药物的胎儿内分布 在1957年沙利度胺作为镇静催眠剂上市，此药因治疗妊娠呕吐反应疗效极为显著，销售很好，很快有许多药厂以“反应停”作为商品名在全球46个国家（主在欧洲、非洲、澳洲、日本）销售。就在上市不久1958～62年间，导致8000多例婴幼儿海豹畸形，其中5000多例死亡，成为震惊药物治疗史上最悲惨事件。 问题： 1.妊娠期妇女用药后，药物可能对胎儿产生何影响？ 2.药物如何向胎儿内转运？影响因素有哪些？ 第七节 药物的脂肪组织分布 脂肪组织内药物分布会降低某些药物，如农药、杀虫剂等毒物，减轻机体毒性。 药物脂溶性高，利于在脂肪中分布，由于血管较少并且流速较慢，体内脂肪有药物贮库作用。 第八节 药物的体内分布与制剂设计 一、微粒给药系统在血液循环中的处置 二、影响微粒给药系统体内分布的因素 三、微粒给药系统的制剂设计 第八节 药物的体内分布与制剂设计 用聚组氨酸5000/PEG2000嵌断共聚物胶束负载多柔比星，体外实验表明24h内药物释放呈pH依赖性。药物释放量随pH下降而逐渐增加，在该胶束的触发pH6.8时发生突释反应。加入聚乳酸3000/PEG2000嵌断共聚物形成混合胶束可降低触发pH，使胶束在生理环境（pH7.4）时保持稳定，在肿瘤部位释药。引入叶酸后，由于受体介导作用，肿瘤部位胶束摄取量加大，细胞毒性增强。药物浓度为10μg/ml时，聚组氨酸5000/PEG 2000胶束的肿瘤细胞存活率为80％；偶联叶酸后存活率将为40％；加入25％聚乳酸3000/PEG2000再偶联叶酸后存活率仅为16％。 问题：1.此制剂设计应用了哪些靶向给药的方法？ 2.为何pH敏感性微粒可对肿瘤产生靶向？ * * 第四章 药物的分布 药剂学教研室 教 学 内 容 第一节 概 述 第二节 影响分布的因素 第三节 药物的淋巴系统转运 第四节 药物的脑内分布 第五节 药物在红细胞内的分布 第六节 药物的胎儿内分布 第七节 药物的脂肪