课件：药物化学拟胆碱药和抗胆碱药ppt.pptVIP

第七章 拟胆碱药和抗胆碱药 外周神经分为传入神经和传出神经。根据神经末梢释放的递质不同，传出神经可分为胆碱能神经和肾上腺素能神经，前者主要释放乙酰胆碱，后者主要释放去甲肾上腺素和肾上腺素。乙酰胆碱（ACh）是绝大多数传出神经纤维的递质。 胆碱N-甲基转移酶 丝氨酸脱羧酶 丝氨酸（Ser） 乙酰胆碱的生物合成和代谢途径 乙酰胆碱受体： 毒蕈碱受体，即M受体，广泛分布于中枢和周围神经系统，对毒蕈碱较为敏感； 烟碱受体，即N受体，分布于神经节和神经骨骼肌接头处，为通道性受体，对烟碱更敏感。 氯化乙酰胆碱 氯化-(+)-毒蕈碱 S-(+)-烟碱 第一节 拟胆碱药 拟胆碱药，又称胆碱能药物，是一类能产生与乙酰胆碱相似作用的药物。 直接作用药:胆碱受体激动剂；间接作用药:乙酰胆碱酯酶抑制剂。 主要用途在于： （1） 利用抑制心血管的作用，治疗痉挛性血管病和阵发性心动过速； （2） 利用收缩平滑肌的作用，用于手术后腹气胀与尿潴留； （3） 利用收缩瞳孔括约肌和睫状肌，降低眼内压以治疗青光眼； （4） 利用对横纹肌的兴奋作用以治疗重症肌无力。 一、胆碱受体激动剂 1. 完全拟胆碱药 和乙酰胆碱的作用相似，既能作用于M受体，也能作用于N受体。 如卡巴胆碱，又名氯化氨甲酰胆碱: 临床用于降低平滑肌张力，治疗青光眼。毒副作用较大，不易被抗胆碱药阿托品解毒，现已少用。 2. 毒蕈碱样作用拟胆碱药（M受体激动剂） 硝酸毛果芸香碱（又名匹鲁卡品）: 主要表现为毒蕈碱样作用，对汗腺、唾液腺的作用强大。有缩小瞳孔的作用，降低眼内压。临床主要用于治疗青光眼，能缓解或消除青光眼的各种症状。 胆碱受体激动剂的构效关系 根据大量配基的构效关系研究，得到M受体激动剂的基本药效基团模型为：含有带正电荷的氮原子，与受体上的羧基阴离子结合；含有一个氧原子，最好是酯基氧原子，可与受体形成氢键；酰基末端的烃基与受体的疏水口袋发生疏水作用；氮原子与酯氧原子以1,2-亚乙基（-CH2CH2-)相连。 酰基部分 1,2-亚乙基 季铵部分 结构改变引起胆碱活性变化的规律如下： ⑴ 氮原子可以是质子化的叔胺氮原子，但以季铵盐最佳。 ⑵ 氮原子上所连烃基大小不能超过甲基。增大取代基将由激动剂转化为拮抗剂。 ⑶ 氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子的合适距离。即氮原子与酰基末端的烃基上氢原子之间相距5个原子会产生最大的活性，这一规律称为“5原子规则”。 ⑷ 亚乙基上α位被甲基取代，则M作用和N作用均降低；亚乙基上β位被甲基取代，对M作用具有选择性，N作用大大降低，同时可以减缓乙酰胆碱酯酶的酶解作用，延长作用时间。亚乙基上有甲基取代基时，会产生手性碳，不同构型的异构体表现出的拟胆碱活性有极大差异，说明配基与受体的结合具有空间特异性。 ⑸ 配基也可以变换成氨甲酰基，将保留拟胆碱活性。因不易被乙酰胆碱酯酶催化水解，也不易在胃肠道中水解，可以口服给药。 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 在胆碱能神经兴奋过程中，神经末梢释放的乙酰胆碱，立刻被体内的乙酰胆碱酯酶催化水解成醋酸和胆碱而失去活性，传递神经冲动的作用也随之消失： 乙酰胆碱酯酶 乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)的作用机制是通过抑制突触间乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，延缓释放出的乙酰胆碱水解的速度，使在神经末梢释放的乙酰胆碱积聚，因而增强并延长了乙酰胆碱的生理作用。 乙酰胆碱酯酶抑制剂与乙酰胆碱酯酶结合后很快使其酰化成氨甲酰化胆碱酯酶，而氨甲酰化胆碱酯酶水解复活需要较长时间，这样就能达到使乙酰胆碱在受体部位积聚而导致胆碱能神经系统兴奋增强。 临床上使用的胆碱酯酶抑制剂是一种能可逆性地与乙酰胆碱酯酶的酯解部位或负离子结合，从而阻碍乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱水解的药物。 1. 毒扁豆碱： 资源有限，稳定性差，毒性较大及成瘾性，药理作用缺乏特异性等缺点。 毒扁豆碱结构改造： ⑴ 以季铵基取代叔胺基 依酚溴铵 安贝氯铵 ⑵ 通过结构研究，发现毒扁豆碱中氨基甲酸酯基团和季铵盐对酶抑制作用是重要的。 溴吡斯的明 苄吡溴铵 2. 溴化新斯的明： 可逆性的胆碱酯酶抑制剂,有兴奋平滑肌、骨骼肌的作用。临床用于腹气胀和重症肌无力、尿潴留等，并可作为非去极化肌松药的拮抗剂。 三、有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶复能药 有机磷酸酯常作为有机磷毒剂，它们是一类强烈的乙酰胆碱酯酶抑制剂。 有机磷酸酯 胆碱酯酶 (活性酶) 磷酰化 磷酰化胆碱酯酶 (无活性酶) 复能 老化 无活性 无活性 活性酶 碘解磷定（PAM）： 本品为有机磷农药解毒