课件：药物化学第八章作用于胆碱能受体的药物.pptVIP

* 目前对M胆碱受体激动剂的设计和合成研究的焦点集中在开发治疗阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）和其它认知障碍疾病的药物。AD是老年性痴呆的主要原因。近年来M胆碱受体亚型药理学、分子生物学和生理学的必威体育精装版研究结果表明，大脑皮质胆碱能神经元的变性是AD患者的认知减退。变性使中枢乙酰胆碱的释放明显降低，结果使M1受体处于刺激不足的状态。由于M1受体的活化对学习和记忆非常重要，刺激不足会导致认知减退。因此，选择性中枢拟胆碱药目前被认为是较有前途的抗痴呆药物的主要类型之一。研究中的大量化合物如呫诺美林（Xanomeline）的疗效已经预示出令人鼓舞的前景 * 图3-3是乙酰胆碱与AChE活性部位结合的示意图。酶活性部位谷氨酸残基的游离羧基提供了离子结合位点的负电荷，与乙酰胆碱的季胺离子结合。而酯结合位点的结合是由邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成的。组氨酸残基的咪唑环使乙酰胆碱的酯羰基氧发生部分质子化，从而使具有部分正电荷的羰基碳受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。 * 水解反应的过程可用反应式表示如图3-4。乙酰胆碱与AChE结合后形成的过渡态A不稳定，分解形成胆碱和乙酰化酶B。AChE一旦处于酰化状态，就不能再与其它乙酰胆碱分子结合，因而是非活性的。乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这最后一步称为酶的复能，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。如果AChE被一些特殊的酰化基团酰化，如氨基甲酰化或磷酰化，生成比羧酸酯更稳定的氨基甲酸酯或磷酸酯，不像羧酸酯那样易于水解，则AChE将较长时间地处于非活化的酰化状态。如果该酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能，则为可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。目前临床使用的抗胆碱酯酶药多为此类型。如果酰化酶水解过程非常缓慢，在相当长一段时间内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡。所以这种不可逆胆碱酯酶抑制剂对人体是非常有害的。除个别作为眼科用药局部使用外，其它多用作杀虫剂和战争毒剂。 * * 芳香胺→三环结构, 并引入季铵离子 N-甲基氨基甲酸酯 → N,N-二甲基氨基甲酸酯 → Neostigmine 、溴吡斯的明和苄吡溴铵 * 天然的托品酸具S-构型，呈左旋光性。托品与左旋托品酸成的酯称为(-)-莨菪碱( (-)-Hyoscyamine, 又名天仙子胺)。存在于植物体中的(-)-莨菪碱在提取过程中，发生外消旋化，得到的是(+)-莨菪碱, 即为阿托品（Atropine）,其抗胆碱活性虽不及(-)-莨菪碱，但毒性较小，使用安全，为临床采用。 * 含有托品酸结构的阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均可发生Vitali反应,中国药典称此反应为托烷生物碱类鉴别反应。 * Vitali反应等 * 蒽环以氧杂化为氧杂蒽或叫呫吨 ，对胃的平滑肌有选择性，主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗 * 如前述Orphenadrine、Oxyphenonium Bromide和Propantheline，以及盐酸贝那替嗪（Benactyzine Hydrochloride，又名胃复康）和甲溴贝那替嗪（Benactyzine Methobromide，又名服止宁）。N上取代基也可形成杂环，如克利溴铵（Clidinium Bromide）和盐酸羟苄利明（Oxyphencyclimine Hydrochloride）等。这些药也都作为外周抗胆碱药，用于胃酸过多症和胃及十二指肠溃疡等。 * 近年来合成抗胆碱药的发展方向，是寻找对M受体亚型具有选择性作用的药物。如M1受体拮抗剂哌仑西平（Pirenzepine）和替仑西平（Telenzepine），选择性作用于胃肠道M1受体，而对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低，因此很少有其它抗胆碱药物对瞳孔、心脏、唾液腺和膀胱肌等的副作用。因不能透过血脑屏障，也不影响中枢神经系统。在一般治疗剂量下能显著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃蛋白酶的分泌，对胃及十二指肠溃疡疗效显著。 * 本品为白色或近白色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，有引湿性。易溶于水（1：1），能溶于乙醇（1：5），氯仿（1：5），二氯甲烷（1：4），几乎不溶于乙醚。mp.213~218°C。水溶液呈右旋。用过滤法灭菌，在2~8°C密闭保存。 Pancuronium Bromide属长效非去极化型神经肌肉阻断剂，作用强于Tubocurarine Chloride，起效快，持续时间长。本品虽为雄甾烷衍生物，由于A环不存在D4-3-酮的取代，故无雄激素样作用。 Pancuronium Bromide属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂，为此类中第一个上市的药物。此类药物的研究始于60年代初，发现一些具有雄烷母核的季铵生物碱