PL1在恶性肿瘤中的表达及研究进展..docVIP

PD-L1在恶性肿瘤中的表达及研宄进展 高建华王加营叶晓锋 宁夏医科大学宁夏医科大学肿瘤医院外二科 高建华（1988年-）,男，硕士，住院医师，主要从事甲状腺乳腺癌 方面研究；E-rnail: 305417983@qq. com。 叶晓锋（1963年-）;男，硕士，教授，硕士生导师，主任医师，主 要从事消化道肿瘤方面研光， :yxf6312@sina. com。 2017-03-10 Received： 2017-03-10 癌症严重威胁着人类的健康，己是一个非常重要的世界性公共健康问题。随着科 学的进步、肿瘤相关学科的发展，肿瘤免疫研究得到了爆炸式的发展，肿瘤的免 疫治疗备受广泛学者的关注，认为免疫逃逸是肿瘤发生、发展的重要机制之，其 机制可分为源于肿瘤细胞自身的逃逸机制和源于肿瘤微环境中免疫细胞的逃逸 机制，T细胞在免疫逃逸中起着重耍的作用IU。越来越多的学者用免疫检查点 来解释肿瘤的免疫逃逸，备受关注的免疫检查点括PD-1/PD-L1和CTLA-4,这 些检查点通过下调T细胞的抗肿瘤活性参与肿瘤细胞的免疫逃逸，通过阻断这 些检查点来增强T细胞的活性降低肿瘤的免疫逃逸现已成为肿瘤研究及治疗的 热点。PD-1/PD-L1作为一个最关键的免疫检査点，阻断PD-1/PD-L1途径的治疗 已经成为癌症免疫治疗的焦点程序性死亡配体-1 （Programmed death ligang-1, PD-L1），乂称为 B7-H1 （B7 homolog 1）、CD274,于 1999 年从人 胎盘cDNA文库中发现的一种I型穿膜糖蛋白，是B7家族的成员之一益1,肿瘤 微环境上调PD-L1的表达，使其与活化的T细胞表面的H）-L1受体（PD-1）结合 而传递负性共刺激信号，抑制T细胞的活化、增殖以及细胞因子的分泌［4-6］， 使其功能减退或无功能，甚至凋亡，从而导致肿瘤细胞的免疫逃逸。相关研究发 现ro-LlmRNA在多种免疫细胞和上皮细胞、组织、器官中广泛表达［3, 7］。近年 来随着肿瘤免疫研究的深入，通过免疫组化、细胞株、动物实验结合临床数据等 方法发现PD-L1在许多肿瘤组织屮高表达，包括黑色素瘤Jj巾癌（特别是非小细 胞肺癌）、食管癌、胃癌、大肠癌、甲状腺癌、乳腺癌、肝癌、宫颈癌、膀胱癌、 胆囊癌、肾癌、鼻咽癌、胰腺癌等多种实体肿瘤，并与这些肿瘤的不良预后相关。 一项Meta分析结果表明PD-L1的过表达与实体肿瘤更差生存期相关M。目前众 多研宄显示PD-L1在癌细胞的细胞膜及细胞质中表达上调，而在癌旁组织和正 常组织屮低表达，甚至不表达。PD-L1选择性地高表达于肿瘤组织，为肿瘤的免 疫治疗提供了靶点，使针对该检斉点的免疫阻断治疗成为可能。一项PD-L1单克 隆抗体治疗的多中心I期临床试验显示通过单克隆抗体阻断免疫抑制性配体 PD-L1在转移性非小细胞肺癌、黑素瘤、肾细胞癌、卵巢癌中产生了持久的肿瘤 消退（客观反应率，6%至17%）并延长了疾病的稳定期（疾病稳定期24周） XRL以下概述PD-L1在部分常见肿瘤中的表达及研宄进展。 1黑色素瘤 恶性黑色素瘤具有高度侵袭性，是最致命的皮肤癌，有着早期转移、进展快速、 易复发、预后差等特点［10］，对于不可切除的或转移、复发的黑色素瘤，目前治 疗手段有限且效果较差。Hino等Ull对黑色素瘤石蜡标本进行免疫组化检测， 发现PD-L1在59例患者中58%的患者过表达，并与肿瘤分期、预后相关，高表 达组患者的预后较差，提示可作为黑色素瘤的预后判断指标。针对 PD-1/PD-L1途径的单克隆抗体陆续被用于临床试验，多数试验处于临床I / II 期，目前相关数据显示针对PD-1/PD-L1途径的单克隆抗体取得了良好的治疗效 果［12, 13］。一项针对进展期黑色素瘤PD-L1表达与帕姆布罗珠（为美W FDA批 准的首个PD-1单抗）治疗反应间关系的研究显示，451名患者中344名患者肿 瘤组织阳性表达，PD-IJ得分越高，客观应答率越高，无进展生存期 （［HR］=0. 76, P0. 001）及总生存期（［HR］=0. 76, P〈0. 001）有所延长［14］。另 一项研宄显示PD-L1表达与黑色素瘤的死亡率相关并且与抗PD-1/PD-L1治疗的 临床反应显著和关［15］。一项荟萃分析显示黑色素瘤PD-L1阳性值越高预示着 PD-1/PD-L1阻断药物更好的治疗效果。目前针对PD-1/PD-L1途径的单克隆抗体 正处于研究开发或临床试验当中，多数ro-1/PD-Ll阻断药物试验人群为不可切 除的或转移复发的患者，且多为二线治疗方案，就药物的选择与是否可以用于 早期黑色素瘤问题有待权威的大型前瞻性随机对照试验进一步明确。 2非小细胞肺癌（NSCLC） 肺癌是全球范围内致死率和发病率较高