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DNA甲基化和阿尔茨海默病发病机制 分类号：R596. 2 分类号： R596. 2文献标识码: C文章编号: 1005-0515 (2013) 11-025-01 DNA甲基化是一种重要的表观遗传学修饰方式，是指在 DNA 甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMT)的催化下， 利用S-腺苷甲硫氨酸提供的甲基，将胞嘧啶的第5位碳原子 甲基化，从而使胞嘧啶转化为5-甲基胞嘧啶。 阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease, AD),是发生 于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特 征的中枢神经系统退行性病变，是老年期痴呆的最常见类 型，约占老年期痴呆的50%。临床上表现为记忆障碍、失语、 人格和行为的改变等。截至2006年，全球痴呆患者约有2430 万(我国500万)，每年新发病例460万(我国30万)，且 每20年翻一番［1］。随着我国人口老龄化时期的到来，AD为 患者家庭及社会背上了沉重的负担，因此针对AD的发病机 理和治疗进行研究有着重要的医学和社会意义。 由于AD的发病机制复杂、疾病进程各异，尤其是AD的 迟发性特点，说明环境因素和表观遗传学因素在AD的发病 中扮演了重要的角色。因此，DNA甲基化在AD发病中的作用 逐渐成为研究的热点。本文就DNA甲基化与AD发病的密切 关系作一简要探讨。 特殊基因甲基化与AD 在Sanchez-Mut等人［2］的研究中，他们详细描述了 12 个界限清楚的小鼠脑区DNA甲基化分布图，并用这些信息来 强调在AD发病中受影响的脑区的特点。他们在研究中还证 实了，几个之前曾经怀疑过的出现在具有高度相关性的两种 不同AD模型小鼠组及人类组上的基因可能是AD的靶点基 因。其中TBXA2R是通过介导NMDA兴奋性中毒从而导致AD 发病［3］。F2RL2也是参与酮DA兴奋性中毒及酮DA治疗后的 APC介导保护。在AD中发生高甲基化的S0RBS3基因即 vinexin,是通过参与染色体联会，从而调节基因的表迗。 而作为轴突初始段家族的主要成员并参与组成锚蛋白G的 SPTBN4,起到了沟通细胞骨架和电压门控通道的作用［4］。 它的失活将会导致tau蛋白的过磷酸化及APP的增加，从而 引发AD。 DNA甲基化衰减与AD 先前已有研究指出，在AD患者嗅皮层II的神经元中总 DNA和总RNA的甲基化状态是显著减少的。当然，甲基化的 完全丢失不可能发生在所有细胞，但AD病例中表面空白区 的数量普遍增加确实为大多数甲基化标志揭示了细胞核和 细胞质微弱的免疫反应。 有研究证明AD患者神经元中DNMT1的减少破坏了 DNA 甲基化并提高了在rRNA基因上的组蛋白H4赖氨酸16的乙 酰化水平［5］。亦有研究证明体外培养的细胞中DNMT1的减 少及甲基化的降低会导致细胞周期相关基因表达的增加 ［6］。在AD患者嗅皮层II神经元中如DNMT1、MBD2及p66 a 三种甲基化稳定因子与rRNA几乎是不存在正常联系的。 亚端粒甲基化与AD 氧化应激(oxidative stress , OS)是AD发病原因之 一，氧化应激导致了端粒的的损伤，并进一步加速了发病部 位及全身体细胞中端粒的缩短。通常公认AD患者的氧化应 激会提高，然而Guan等人［7］的研究结果表明，AD患者的病 理生理机制并不是通过引起体细胞的端粒缩短来影响老化 过程的，而是通过影响亚端粒的甲基化状态来发挥作用。带 有低甲基化亚端粒的短端粒往往会丢失，而那些最短的端粒 的亚端粒甲基化会增强。 5mC及5hmC的甲基化与AD 有一项最近的研究，尸检发现AD患者大脑皮质中5mC (5-position of cytosine base)明显少于年於匹配对照 组，且5mC的含量竟然相反地与在同一个神经元中的晚期神 经纤维缠结标记物的水平相关，这说明在AD患者脑中5mC 总体上发生了大量的丢失［8］。最近一项对于伴随老化且含 有 5hmC (hydroxymethylation of 5-position of cytosine base)的超过5000个基因的基因本体通路分析证实了有大 量与年龄相关的神经退行性疾病相关的通路存在［9］。 环境因素通过改变甲基化状态导致AD 灵长类动物早年暴露于铅会改变富含CpG的5’非翻译 区的基因表达，同时也会减少D酮Tl，D酮T3a， and MeCP2 的表达[10]。这些环境因素正是通过特异性的改变基因的 DNA甲基化状态来调节这些基因的表迗。 DNA甲基化的研究使我们认识到：某些人类疾病可能不 是DNA序列发生改变所致，而是与疾病相关基因的修饰发生 变化而引起遗传性状改变。表观遗传学的改变究竟是导致AD 发病的一个偶然因素还是伴随AD症状而发生的一个过程， 仍然悬而未决。因此