第七章 外源化学物的致癌作用PPT.pptVIP

启动的细胞中染色体的改变很少见，而常见的是一个位点或几个位点上的点突变，这种变化可以自发形成，也可以在致癌剂的诱导下发生，对于一个机体来说这种微小或简单改变的细胞在大多数成熟器官中都是大量存在的。另外，并不是所有的启动细胞最终都能演变为肿瘤，而是部分启动细胞保持在启动阶段，保持静止状态，甚至终生如此。 促进 促进剂是通过刺激细胞增生而不是诱发突变而对肿瘤发生起作用，它本身无或仅有极微弱的致癌作用，但反复使用能增加细胞分裂，使启动细胞产生肿瘤发生早期所需的增生细胞群，并可形成良性肿瘤。 INITIATOR PROMOTER RELEASES RESTRAINTS 每种促癌剂的作用效应可多样，有学者认为促进作用的主要机制是促癌剂与启动细胞膜上相应的受体分子进行结合，从而激活蛋白激酶C，最终达到对于特定基因有达水平的调控。 在肿瘤形成的过程中，不一定都有明显增加的促癌阶段的存在。 由于促癌剂有阈剂量且其作用是可逆的，可认为这是肿瘤形成过程中较易受干预的阶段，也是最容易取得预防肿瘤成效的部分。 促癌阶段的细胞具有下列形态学和生物学方面的特征： 1）特异基因的表达异学是可逆性的； 2）促癌细胞群的存在，依赖于促癌剂的持续作用； 3）对衰老、营养及激素等因素的作用非常敏感； 4）剂量—反应关系具有明显的阈值，促癌剂的最大作用效果依赖于启动剂的暴露量； 5）可以根据在持续给予一定量的促癌剂时，启动细胞群数目增加量，分析促癌剂的相对作用强度； 6）单独接触促癌剂无效，必须在启动之后持续给予，才可能发生肿瘤。 进展 癌症的进展是指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具有恶性表型的肿瘤过程。表现为：自主性和异质性增加，生长加速，侵袭性加强，出现浸润和转移的恶性生物学行为及对抗癌药物的耐药性等。 当细胞开始失去维持核型稳定的能力和显示染色体异常时，它们即进入进展期。 核型不稳定性的后果不仅可加强肿瘤细胞的生长，而且可引起细胞代谢调节机制的改变，并使肿瘤细胞能逃避机体的免疫监视，及对抗癌药物的耐药性等。 Myc基因扩增形成双微核（黄色）的核型 Myc基因扩增形成均染区（黄色）的核型 细胞发展为演变细胞的机制：一是肿瘤细胞中原癌基因的扩增或过度表达，使肿瘤细胞获得生长优势，促进了肿瘤细胞的发展；二是抗癌基因的失活。 癌症的演进阶段的细胞具有以下特征： 1）细胞演进阶段的变化是不可逆的； 2）细胞的基因组发生显著的改变，可能涉及遗传物质的重大改变，如染色体的结构变异、丢失、易位或嵌入； 3）演进阶段早期的细胞对各种环境因子的作用非常敏感； 4）演进阶段的细胞已具有良性或恶性肿瘤的特征，如生长速度、侵袭性、转移能力及生化、免疫性能改变等； 5）促进细胞发展为演进阶段的细胞时会受到很多肿瘤演进有关因子的调控制； 6）演进有时会自发产生。 二、多阶段致癌过程中的遗传学改变 1、遗传学改变 致癌物引起细胞的遗传学改变包括基因突变、基因扩增、染色体重排和非整倍性。 一般认为，化学物通过诱发基因突变或染色体突变，导致某一关键基因的可遗传改变对肿瘤的形成是必需的。 肿瘤的发生是癌基因和抑癌基因改变积累的结果。 2、非遗传学改变 有致癌物用常用致突变试验方法不能检出其致突变性，因此推测非遗传学改变在肿瘤生成中也可能起重要作用。 三、致癌作用的某些生物学特征 致癌作用依赖于剂量 致癌作用的表达需要时间 致癌作用的癌变细胞传代 致癌物可被非致癌因子所修饰 细胞增生是细胞癌变过程的重要阶段 §4 致癌性的评价方法 一、致癌物的检测方法 1、构效关系分析 2、短期致癌物筛选试验 3、恶性转化试验 4、哺乳动物短期致癌试验 5、哺乳动物长期致癌试验 6、促癌剂的检测 二、肿瘤流行病学调查 三、致癌物的最终确定和评价 1、致癌物的最终确定 2、致癌危险的定量评价 一、致癌物的检测方法 1、构效关系分析 构效关系分析多从一种同系物着手，找出该系物质化学结构中与致癌性关系最密切的结构成分，及其它结构成分改变时所产生的影响。 构效关系分析结果可靠性的关键在于样本含量，不仅要分析的同系物的总数要充分，而且其中各种类型结构变化的数目也要足够。 2、短期致癌物筛选试验 通过以致突变试验作为致癌物筛检。致突变试验仅能检测某种因素地致突变性。筛检试验为阳性的受试物，既可能是具有遗传毒性的致癌物，也可能是具有遗传毒性的非致癌物，也不能完全排除致癌性。 (1)试验组合 按照目前对致癌机理的认识，遗传毒性致癌物可能具有多种致癌机理。因此，要求试验组合中尽可能反映较多的遗传学终点。遗传学终点相同的试验往往不能提供更多的信息，在遗传学终点相同的各种试验中应优先选择体内试验。 试验名称 试验材料 试验类型 观察终点 Ames试验 细菌 体外 基