线粒体基因病PPT.ppt

我国LHON家系的研究也获得了类似结果。在LHON家系中，11 778位点大多是同质性的，异质性个体则随细胞分裂发生复制分离，产生多种多样的异质基因型，而且在不同组织中突变DNA比例不同，它们都向同质性方向漂变。 利用Wallace突变可以对约50％LHON家系进行基因诊断 其原理是因11 778位点G→A, 丧失SfaN Ⅰ酶切位点同时又获得MaeⅢ酶切位点，可以在11 778位点两侧设计一对引物，通过PCR扩增，其产物用SfaN Ⅰ酶切,正常个体可切成２条带而患者和携带者只有一条带。 如果用Mae Ⅲ酶切，则相反，正常个体1条带,突变个体可为2条带，如杂合可出现３条带这样可以做到准确的诊断。 PCR-SSCP分析，结合序列分析进行确诊 ⑵线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征（MELAS) MELAS的症状为：突发呕吐，乳酸中毒，肌肉组织病变，有碎红纤维。有时伴痴呆，耳聋，身材矮小等症状。中风具可逆性，使大脑皮层和脊髓白质损伤，可用CT或MRI检出。 一般很少见MELAS的家系中患者有上述全部症状，而其母系亲属常仅表现神经异常。 80%的MELAS患者mtDNA编码的tRNA基因3 243位点有A→G的突变，另四种少见的突变均在该基因的3 291、3 271、3 256和3 252位点。 MELAS 突变可能降低转录活性并改变线粒体rRNA和mRNA转录的比例。具有mtDNA突变的个体也常随年龄的增加而加重病情。 ⑶肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(MERRF)是一种线粒体肌病(MM)，它除了具有MM的特征(即破碎的肌红纤维和形态异常的线粒体)之外，还伴有失控的阵挛性癫痫。 具有明显的母系遗传性，患者的母系亲属常表现一些症状如脑电图异常，感觉神经听力丧失，痴呆，呼吸异常，扩张性心肌病和肾功能障碍等症状。 MERRF家系与多向性氧化磷酸化受损有关，主要是呼吸链酶复合物Ⅰ和Ⅳ受到损伤。氧化磷酸化酶缺陷程度与临床症状严重程度成正比。 80％～90%患者mtDNA的tRNA基因的第8344位A→G突变，小部分在同一基因的8 356位T→C突变。 主要影响线粒体呼吸链的酶复合物Ⅰ和Ⅳ。该突变使tRNALys的TψC Loop区发生改变，蛋白质合成受阻。 MERRF家族成员mtDNA通常为异质性，氧化磷酸化酶水平会随着年龄的增大而迅速降低，而与mtDNA突变仅部分相关。 随着年龄的增大，氧化磷酸化能力进一步降低，直至低于阈值，出现临床症状。可解释为什么许多有mtDNA突变的个体在早期是正常的，到一定年龄发病，尔后病情加剧。 ⑷神经性肌软弱、共济失调、色素性视网膜炎（ NARP） NARP患者表现为色素性视网膜炎、共济失调、癫痫、痴呆、近端神经肌肉衰弱、感觉神经元痛以及发育迟缓。 NARP与mtDNA上ATPase 基因上第8 993位的点突变有关。当突变mtDNA超过90%时，患者就表现出Leigh综合征，通常在幼年期发病，一般会致命。 ⑸mtDNA突变与耳聋 1)氨基糖甙类抗生素致聋 链霉素、庆大霉素素等氨基糖甙类抗生素能致聋早已是常识了， 但分子机制不清。 资料表明mtDNA编码的12S rRNA基因第1 555位点A→G的突变造成了机体对氨基糖甙类抗生素耳聋效应的高度易感性，极少剂量的氨基糖甙类抗生素就会致聋。 导致听力丧失的还有同质性突变是mtDNA7 445位点T→C的突变。 7 445位点T→C的突变是一个重链上的细胞色素氧化酶I基因的最后一个核苷酸和轻链上紧靠3＇末端tRNAser(ucn)基因的核苷酸的变化。 2)mtDNA4977缺失致聋 研究表明,mtDNA4977缺失的发生与老化有关；内耳和蜗核组织中mtDNA4977缺失与老年聋的发生有关。  ⑹ 母系遗传性肌病和心肌病（MMC） MMC患者表现线粒体肌病、肥大性心肌病。 MMC主要是mtDNA的tRNA基因3260位A→G突变。它与导致MELAS的基因属于异等位基因，因此MMC和MELAS可能是一种遗传病的两个等位表现。 ⑺Leigh病 又称亚急性坏死性脑脊髓肌病 症状：呼吸异常，声音微弱，视力听力受损，运动失调，衰弱，高血压等。 与mtDNA 8 993位点T→G的颠换有关,这一碱基变化使ATP酶 6 基因第156位 Leu →(Arg)，即ATP酶合成缺陷，氧化磷酸化作用受阻从而使供能不足。 ㈡mtDNA缺失、重复与疾病 mtDNA缺失与重复存在于许多神经肌肉性疾病及一些退化性疾病、肾病和肝病中，甚至衰老也与之有关。 1.Kearns-Sayre综合征(眼肌病); 2.Pearson－骨髓/胰腺综合征; 3.线粒体心肌病; 4.帕金森病;