第六讲 新的抗菌药物的筛选研究 现代生物技术知识与新药研究 .pptVIP

二、细菌等病原微生物对抗菌药物的耐药机制 耐药 细菌耐药（antibiotic resistance）： （1）自然耐药（natural resistance），细菌通过代谢产物来杀害其它细菌，是细菌的本能。 （2）获得性耐药（acquire resistance），是长期抗生素使用不当引起的，包括①基因突变——垂直途径（vertical）；②基因改变——水平途径（horizontal），通过质粒（plasmids）来传播耐药性 。 Antibiotic resistance Increase in antibiotic resuistance 抗性机制 耐药机制分类 产生分解酶和钝化酶 作用靶点的改变 细胞膜通透性改变 外膜微孔蛋白的缺少 多重耐药 耐药机制 耐药扩散 耐药扩散 产生分解酶和钝化酶 ?－内酰胺酶（水解?－内酰胺环） 氨基糖苷类抗生素钝化酶（O－磷酸转移酶，O－腺苷转移酶，N－乙酰转移酶） 氯霉素乙酰转移酶 ?－内酰胺酶作用机制 ?－内酰胺酶 ?－内酰胺类抗生素的耐药 氨基糖苷抗生素在临床上容易产生耐药菌。其原因之一是细菌产生的磷酸转移酶、腺苷转移酶和乙酰转化酶分别作用于氨基糖的3’、2”、3”、5”OH基使其磷酸化，6、4’、2”、3”C-NH2基使其腺苷化，及3、2’、6C-OH乙酰化使其失活。 氨基糖苷类抗生素钝化酶 第六讲 新的抗菌药物的筛选研究策略 胡海峰 本讲内容 几类主要抗菌药物的简介 细菌等病原微生物对抗菌药物的耐药机制 新的抗菌药物的筛选、研究策略 一.几类主要抗菌药物的简介 ?－内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 安莎类 喹诺酮类 恶唑烷酮类 ?－内酰胺类 定义：分子内含有?－内酰胺结构的抗生素 机制：与青霉素结合蛋白结合，抑制细胞壁合成 结构：青霉烷衍生物发展到氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯、头孢烯、氧头孢烯、碳头孢烯和单环?－内酰胺 来源：真菌、放线菌和细菌，半合成和全合成 分类：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、青霉烯类、单环?－内酰胺类、 ?－内酰胺酶抑制剂 单环?－内酰胺 青霉烷 氧青霉烷 碳青霉烷 青霉烯 氧青霉烯 碳青霉烯 头孢烯 氧头孢烯 碳头孢烯 ?－内酰胺类抗生素的结构类型 进展 1983年至1999年共上市了40个β-内酰胺抗生素。 青霉烷类中，除了阿扑西林（aspoxicillin）和替莫西林（temocillin）外基本上没有新品种。 头孢菌素80年代中期至90年代中期则是发展的旺盛时期，共发展了约25个品种。80年代中至1999年， 非典型的β-内酰胺抗生素进展较快，上市和研究开发有希望的品种据统计有30余个，是个很有希望的开发类别，以碳青霉烯类、青霉烯类以及β-内酰胺酶抑制剂等进展较大。 碳青霉烯类抗生素 Peptidoglycan synthetic pathway in E. coli with known inhibitors indicated. 氨基糖苷类 由氨基环醇（aminocyclitol)、氨基糖（aminosuger)与糖组成的抗生素 氨基糖苷类简介 产生菌：链霉菌、小单孢菌和细菌 物性：分子中多个氨基和羟基，碱性，水溶性好，比较稳定； 数量：已经发现一百多种，衍生物几十种； 代表：链霉素（1944），新霉素，庆大霉素，大观霉素等。 链霉胍 链霉糖 N－甲基－L－葡萄糖胺 作用机制 作用于核糖体的16S亚基，抑制或干扰蛋白质的合成 大环内酯类(Macrolide) 分子中含有大内酯环的抗生素（十二元环，十四元环，十六元环等） 大环内酯类(Macrolide)特点 ①抗菌谱窄，比青霉素略广，主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等； ②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性； ③在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液；④口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收； ⑤血药浓度低，组织中浓度相对较高，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度； ⑥不易透过血脑屏障； ⑦主要经胆汁排泄，进行肝肠循环； ⑧毒性低微。口服后的主要副作用为胃肠道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎。 红霉素A（Erythromycin）及其衍生物 Erythromycin Clarithromycin [Biaxin] Azithromycin [Zithromax] Spiramycin [Provamicina, Rovamycina, Spiramycine, ...] Dirithromycin [Dynabac] converted to the active Erythromycyclamine 作用机制 Erythromycin prevents bacteria from growing, by in