第八讲 新的受体拮抗剂或 现代生物技术知识与新药研究 .pptVIP

第八讲 新的受体拮抗剂或激动剂筛选研究策略;主要内容;一 受体与其调节剂;受体概念;;二、受体分类与功能;受体的分类;3 具有酪氨酸激酶活性的受体　这一类细胞膜上的受体由三个部分组成，细胞外有一段与配体结合区，中段穿透细胞膜，胞内区段有酪氨酸激酶活性，能促其本身酪氨酸残基的自我磷酸化而增强此酶活性，再对细胞内其他底物作用，促进其酪氨酸磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，从而产生细胞生长分化等效应。胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子及某些淋巴因子(lymphokines)的受体属于这一类型。 4 细胞内受体　甾体激素受体存在于细胞浆内，与相应甾体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合区段，进入细胞核能识别特异DNA碱基区段并与之结合促进其转录及以后的某种活性蛋白增生。甲状腺素受体存在于细胞核内，功能大致相同。这两种受体触发的细胞效应很慢。 ; ?????????????????????????????????????????? ;;受体的调节;1 据10月《中风》杂志（Stroke 2004;35:2396-2401）上的一项报告，在脑缺血的体外模型中，组胺H2-受体拮抗剂避免了神经元的死亡。 ?2 美国佐治亚大学药学院Ergul报告，内皮素（ET）受体拮抗剂有可能成为治疗心血管疾病的药物。 3 许多受体拮抗剂药物已经应用于临床。 ;三 一些重要受体拮抗剂的研究;内皮素受体;内皮素受体拮抗剂;白细胞介素－1（IL－1）受体拮抗剂;白细胞介素-1受体拮抗剂（rhIL-1ra）;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;;血管紧张素II受体拮抗剂（ ATIIRa ）;多巴胺受体的结构和功能;多巴胺受体拮抗剂;5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂;5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂;四 一些重要的受体激动剂研究;5-羟色胺（5-HT4）受体激动剂;5HT4激动剂;GABA受体;GABA受体选择性激动剂;?2受体激动剂;20世纪60年代末，首例选择性β2受体激动剂—沙丁胺醇上市，开创了选择性激动剂的治疗史，其平哮效果较理想，气雾吸入可迅速缓解哮喘的急性发作，口服可预防频发和慢性哮喘的控制，但作用持续时间尚短(短效)，给药次数频繁，长期使用可致气道高反应性进一步增加，平滑肌受体下调而??药物出现耐受，过度和频繁应用会使病情恶化而增加死亡率。 80年代以来，选择性β2受体激动剂已广泛用于支气管哮喘(Bronchia asthma)、慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)的治疗，其松弛平滑肌的作用强大，起效在数分钟之内，受到临床欢迎，成为缓解轻、中度急性哮喘的首选。 ;?2受体激动剂;Tab1.The general situation of the β2-receptor agonist ——————————————————————————————————————— 药物名称 商品名 研发与上市公司 首次上市时间 上市国家 ——————————————————————————————————————— 沙丁胺醇 全特宁、爱莎、舒喘灵 英国Glaxo-Welcome 1968年11月 英国 Salbutamol Ventolin、Saltanol 公司 特布他林 博利康尼 瑞典Astra zenaca 1978年5月 瑞士 Terbutaline Bricanyl、Arubendol 公司 非诺特罗 备劳喘 德国Boehringer 1976年6月 德国 Fenoterol Berotec、Airum Ingelheim公司 妥洛特罗 丁氯喘、喘舒、息克平 日本Tanabe Seigaku 1981年9月 日本 Tulobuterol Chlobamol、Berachin (田边)制药株式会社 吡布特罗 吡丁醇 美国Pfizer公司 1982年7月 日本 Pirbuterol Maxair、Exirel 克仑特罗 氨哮素 德国Boehringer 1986年3月 日本 Clenbuterol Spiropent Ingelheim公司 福莫特罗 安通克 日本Yamanouchi 1986年11月 日本 Formoter