id1在肝癌发生与发展中作用的研究进展-research progress on the role of id1 in the occurrence and development of hepatocellular carcinoma.docx

引言1.ID-1与肝癌的研究现状肝癌(HepatocellularCarcinoma,HCC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，预后差，往往一经发现、确诊就已处于肿瘤晚期，不管通过手术治疗、肝动脉栓塞局部化疗或物理射频消融等疗法，疗效均欠佳，已造成严重医疗、社会负担，因此寻找有效的生物学指标对肝癌的早期诊断及防治有重要的意义。已发现DNA结合/分化抑制蛋白-1(inhibitorofdifferentiation/DNAbinding-1，ID-1)在肝癌组织中存在过度表达[1]，其在促进肝癌发生发展的过程中发挥了广泛的生物学作用，有研究认为，ID-1过度表达可影响乙型肝炎相关肝细胞癌的预后，可将其作为一项潜在的恶变风险评估手段[2]及治疗靶点。Id蛋白属于螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix，HLH)中的一类，具有ID-1、ID-2、ID-3及ID-4共4个亚型，这类蛋白能够抑制bHLH转录因子活性[3]，具备广泛的生物学功能[4]，如抑制细胞分化、促进细胞增殖，其中ID-1具有Id类蛋白典型的特点和作用。ID-1是20世纪90年代发现的一种分化抑制因子，研究发现其在包括肝癌在内的多种肿瘤中表达增加，如乳腺癌[5,6]、宫颈癌[7]、结肠癌[8]、前列腺癌[9]、食管癌[10]等，目前的多数研究认为，ID-1是细胞周期调控和肿瘤血管发生的关键分子，其通过加快细胞周期[11]、促进血管生成[12-14]在肿瘤的发生发展过程中扮演了重要角色。我们先前的研究发现，ID-1在手术切除HCC标本的癌旁组织中(病理显示肝硬化组织共16例)存在过度表达，提示ID-1可能参与了肝癌发生的早期阶段，但另一方面，ID-1在高分化HCC组织中的表达强于低分化组织，且与肿瘤直径呈负相关，其在HCC发生早期所起的作用如何，检测该指标的表达程度的生物学意义如何，尚有待深入研究。2.ID-1参与肿瘤发生发展的机制2.1.促进肝癌细胞增殖目前的多数观点支持ID-1促进肝癌细胞增殖[15]，其主要机制之一在于该因子能够干扰细胞周期调节，加快细胞周期的进程，促进G1/S转换，从而发挥促进肿瘤细胞生长的效应[11]。Ki-67及细胞增殖核抗原(proliferatingcellnuclearantigen，PCNA)是目前公认的衡量肿瘤增殖水平的理想指标。Ki-67是一种存在于增殖细胞中的核抗原，表达于细胞周期的G1/S、G2/M期，尤其在后半期表达率明显增高，而G0期细胞中未检测到此抗原[16]。PCNA则是真核细胞DNA合成所必需的核蛋白，其最早在G1期开始出现表达，S期达最高峰，而G2/M期逐渐下降。二者常用来反映肿瘤细胞的增殖情况，目前研究皆支持PCNA能够从细胞增殖角度反映ID-1促癌作用，但有部分肿瘤类型却没有得到Ki-67与ID-1良好的相关性[17]，那么ID-1对二者在HepG2细胞及其移植瘤中表达的影响如何？今后在判断肿瘤细胞增殖程度时，结合PCNA和Ki-67分析是否更能反映不同类型肿瘤细胞的增殖情况呢？ID-1与HCC细胞凋亡和ID-1表达阳性细胞相比，ID-1表达阴性细胞凋亡率更高[18]，提示除了促进肿瘤细胞增殖外，ID-1在肿瘤细胞凋亡的作用不可忽略。有报道[19]认为ID-1可通过调节NF-kB、c-Jun/N-terminalkinase(JNK)和Raf/MEK通路发挥抗前列腺癌细胞凋亡的功能，而Li等[20]认为ID-l诱导食管癌细胞凋亡是通过激活PI3K/Akt/NF-kappaB信号通路来实现的。众所周知，bcl-2家族的表达和调控是影响细胞凋亡的关键因素之一，bcl-2是该家族中最具代表性的凋亡抑制基因，其在肿瘤细胞凋亡中具有重要的调控作用[21]。bcl-2在正常机体组织中的分布比较局限，主要对胚胎细胞的分化成熟有重要意义，目前对bcl-2表达强度与不同类型肿瘤预后的关系尚有争议，Leahy等[22]认为bcl-2高表达者结肠癌预后好，但针对急性髓性白血病的研究却得到相反的结论。有关ID-1与bcl-2的关系我们在前期针对食管鳞癌细胞的研究中认为，二者存在正相关关系[17]，支持ID-1在调控肿瘤细胞凋亡中发挥抑制作用，然而，二者关系在HCC中却得到不一致的结果[1]。我们选择免疫组化方法分析了40例HCC手术切除标本及23例癌旁肝组织，观察并分析ID-1及bcl-2的表达及关系，结果显示二者无相关性，提示抑制细胞凋亡并非ID-1影响HCC发生发展的主要机制。那么，促进细胞增殖是否是ID-1影响肝细胞癌变的主要途径？对此尚需进一步在体研究证实。ID-1促进肿瘤新生血管生成(Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)肿瘤的新生血管生成与肿瘤的生长转移关系密切[23]，其为肿瘤组织提