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学位论文知识产权声明本人郑重声明。我所提交答辩的学位论文,是本人在导师指导下完成的成果,该成果属于汕头大学医学院,受国家知识产权法保护.本人在毕业离校能会将有关的研究资料和结果全部上交导师,离校后使用与学位论文相关的数据资料参加学术会议、公开报告、发袋论文和申请基金等,须征得导师及导师所在单位的同意。不得擅自对外扳霹本论文尚未公开的研究成果.本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。法必威体育官网网址的学位论文在解密后适用本声明.研究生签名?LI轧日朔:也山上月兰首导师签名马牛么日朔:旦旦年_l_月丛=汕头大学硕士学位论文CYP2C19,ABCB1,PON1基因多态性及吸烟与氯吡格雷抗血小板效果的关联研究Association between CYP2C19,ABCB1,PON1 polymorphisms,cigarettesmoking and theanti-platelet effectof clopidogrel学位申请人:袁圆指导老师:王兴宇教授专业方向:内科学研究方向:心血管内科资助项目:863计划项目答辩主席:陈兰英教授答辩委员:梁岩卢喜烈答辩秘书:朱清英汕头大学医学院2014年5月中国汕头汕头大学医学院硕士学位论文中文摘要背景双联抗血小板疗法(阿司匹林+氯吡格雷)已经成为经皮冠状动脉介入术(PCI)后和/或急性冠脉综合症(ACS)的金标准疗法。氯吡格雷所抑制的由二磷酸腺苷(ADP)介导的P2Y12受体在抗血小板的作用越来越引起人们的注意。而在诸多影响氯吡格雷抗血小板效果因素中,介导氯吡格雷在人体内生物转化的细胞色素P450s具有重要的作用,而影响其酶活性的相关基因CYP2C19的基因多态性与之紧密相关。失功能基因突变(主要是*2等位基因)在由基因介导的氯吡格雷生物转化通路中占主导作用。文献表明,三磷酸腺苷结合转运蛋白B1(ABCB1)和对氧磷酯酶1(PON1)可能对氯吡格雷的生物转化也有一定的作用。观察性研究表明,吸烟可以增加氯吡格雷的药物反应性,降低氯吡格雷治疗中血小板反应性(OPR),从而增加其药物效果。而介导吸烟与氯吡格雷药物效果的机制目前尚不清楚但可能与CYP1A2相关。目的在中国人群中验证CYP2C19,ABCB1,PON1的基因多态性与氯吡格雷的抗血小板效果之间是否相关,以及吸烟对氯吡格雷效果的影响。方法在北京市石景山医院心内科住院部收取经皮冠脉支架术后以及急性冠脉综合症常规服用氯吡格雷的患者的临床病历资料以及血栓弹力描记仪(TEG)检测的ADP 诱导的血小板抑制率,按照入选标准入选患者730 人并采集外周静脉血约5ml 分离白细胞并进行DNA 提取,采用实时定量PCR技术(TaqMan-PCR)对CYP2C19*2,*3,*17,ABCB1,PON1,CYP1A2 进行基因分型。结果CYP2C19 几种基因型中,弱代谢型(poor mediate type)与ADP 抑制率紧密相关I汕头大学医学院硕士学位论文(P=0.007,OR=1.92,95%CI[1.20,3.08]);ABCB1,PON1,CYP1A2 在三种模型下与ADP抑制率都不相关;吸烟在ADP诱导的氯吡格雷抑制率中起保护作用(P0.0001,OR=0.65,95%CI[0.55,0.77]);相对于不吸烟和戒烟者,当前吸烟与氯吡格雷抑制率紧密相关(P=0.0018,OR=0.51,95%CI [0.34,0.78]),吸烟时长也与ADP 抑制率紧密相关(P0.0001,OR=0.80,95%CI[0.69,0.93]);相比年轻组,在年老组吸烟以及各相关变量与ADP 抑制率的相关性更为明显。基因频率CYP2C19*2 三种基因型GG、GA、AA的频率分别为46.2%、45.5%、9.7%;CYP2C19*3 三种基因型GG、GA、AA 的频率分别为88.1%、11.8%、0.1%;CYP2C19*17三种基因型GG、GA、AA的频率分别为96.4%、3.0%、0.1%;PON1 的三种基因型GG、GA、AA的频率分别为40.7%、46.2%、13.2%;ABCB1的三种基因型CC、CT、TT的频率分别为38.9%、45.8%、15.2%;CYP1A2 的三种基因型CC、CA、AA的频率分别为16.6%、50.5%、32.6%。统计分析利用卡方检验(chi-squaretest)计算各基因型分布是否符合哈温平衡,各个SNP 的基线数据也是利用卡方检验进行计算;计算各个基因型与ADP之间的关系以及计算吸烟和相关变量对ADP 的影响是利用非条件logisticregression 进行分析。结论各个基因型分布符合哈温平衡(Hardy–Weinbergequilibrium);CYP2C19基因中,弱代谢型(*2/*2,*2/*3,*3/*3)与

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