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论文独创性说明本人申明所呈交的学位论文是在我个人在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知,除了文中特别加以标注和致谢的地方外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名:签字日期:导师签名:签字日期:关于论文使用授权的说明本人完全了解学校关于保留、使用学位论文的各项规定,(选择“同意/不同意”)以下事项:1.学校有权保留本论文的复印件和磁盘,允许论文被查阅和借阅,可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文;2.学校有权将本人的学位论文提交至清华大学“中国学术期刊(光盘版)电子杂志社”用于出版和编入CNKI《中国知识资源总库》或其他同类数据库,传播本学位论文的全部或部分内容。学位论文作者签名:签字日期:导师签名:签字日期:前言急性胰腺炎(AcutePancreatitis,AP)是临床最常见的急腹症之一,病因复杂,发病迅速,临床表现复杂。急性坏死性胰腺炎(AcuteNecrotizingPancreatitis,ANP)是AP的一种病理类型,症状较重,病死率较高,其发病机制未完全清楚。随着人民生活水平的提高,近年来该病的发生率呈上升趋势。多器官功能障碍综合征(MultipleOrgan Dysfunction Syndrome, MODS)、顽固性低血压和感染等是重症急性胰腺炎(SevereAcutePancreatitis,SAP)常见的并发症,致使患者极易进入重度脓毒症状态。有研究报道,重度脓毒症最易出现的合并症是心肌抑制,患者出现心肌抑制后可致脓毒症性休克,预后明显恶化,病死率高达50%~70%[1-2]。国外学者报道,AP合并心脏损伤是急性胰腺炎病死率最高的一种并发症[3]。“白细胞的过度激活”及炎性递质的“瀑布样级联反应”是MODS的主要病理机制[4],但是,目前对AP并发心脏损伤的作用机制尚仍不完全明了。磷脂酶A2(PLA2)是磷脂类物质的强力水解酶,水解磷脂类物质后生成前列腺素(PG)、血栓素(TXA2)和白三烯(LTs)等,其中TXA2 是强烈的血管收缩剂,可导致血小板粘附、聚集、血栓形成,引起包括胰腺在内的内脏血供障碍。LTs是最强烈的炎症介质,可使毛细血管通透性增加、血管收缩、内脏血流减少。PLA2还可破坏心、肝、肺、肾等脏器细胞膜,在AP等严重疾病时有活性的PLA2释放明显增加,AP的严重程度与其活性呈正相关[5]。目前,关于心脏组织PLA2 的活性与ANP并发心脏损伤的相关性研究尚少。PLA2 的活化对细胞内Ca2+浓度有依赖性,因此阻断细胞内Ca2+的异常增高可能会降低PLA2的活化。既往研究表明,抑制PLA2 活性,可减轻缺血、缺氧或能量耗竭导致的心肌细胞损伤。PLA2的激活与Ca2+在细胞内的异常聚集有关,Ca2+细胞内外跨膜离子梯度的维持有赖于Na+-K+-ATPase、Ca2+-Mg2+-ATPase和Ca2+-ATPase正常功能的发挥,Na+-K+-ATPase、Ca2+-Mg2+-ATPase和Ca2+-ATPase活性降低可使Ca2+内流增加,从而激活Ca2+依赖性的PLA2,加速心肌细胞膜上的磷脂类物质降解,心肌细胞膜上磷脂类物质含量减少,而由此所致的细胞膜结构破坏和通透性升高,从而进一步激活PLA2,增加的PLA2又加重心肌细胞膜上的磷脂降解,如此形成恶性循环,使心肌细胞损伤加重。周新泽等[6]认为,大鼠AP时存在PLA2的活化,钙通道阻滞剂异搏定可通过抑制PLA2的活化而起到治疗AP的良好作用。吴锦鸿等[7]研究表明,患者血浆PLA2 在AP及并发器官功能损伤的病理过程中发挥重要的作用,维拉帕米可以通过钙通道拮抗作用抑制PLA2 的活性,减轻胰腺及器官功能的损伤而发挥治疗作用。钙通道阻滞剂维拉帕米可以阻断胞内Ca2+的增高,降低PLA2活化,可能对ANP有一定的治疗效应。建立ANP 模型的方法很多,如胰胆管逆行性注射牛黄胆酸钠法、闭袢法和左旋精氨酸腹腔注射法。大剂量左旋精氨酸腹腔注射制备ANP模型的作用机制未完全清楚。最早应用的是Tani[8],一次性大剂量腹腔注射左旋精氨酸,制备大鼠ANP模型,但大鼠死亡率非常高,不能很好的观察AP的发生发展过程。赵秋玲等[9]将L-精氨酸通过腹腔注射后,小鼠6h血清淀粉酶活性最高,6h、12h和24h血清AMS与阴性对照组比较差异有显著性,胰腺病理学结果显示:24h 后小叶间炎细胞浸润、腺细胞水肿,小叶边缘区腺泡细胞坏死,核固缩;48h 可观察到大片状腺细胞坏死、部分腺泡呈孤岛状、脂肪组织变性坏死,认为分次大剂量L-精氨酸腹腔注射可建立一种操作简单,重复性好,非侵入性的小鼠急性坏死性胰腺炎模型。赖铭裕等[10]采用

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